江西省肿瘤医院，消化肿瘤内科，主治医师，在读博士
江西省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委会常委兼秘书
江西省整合医学学会肿瘤精准诊疗分会委员
江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会委员
江西省营养学会肿瘤营养专业委员会会员
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常见癌症，也是第三大癌症相关死亡原因[1]。远处转移是引起结直肠癌患者死亡最常见的原因，转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者5年生存率仅为13.8%。随着深度测序技术的发展、肿瘤临床技术的进展和新型靶向药物的研发，为携带少见突变的结直肠癌提供更精准和更有效的治疗手段及方案。最近的研究发现，2%-5%CRC存在HER-2扩增或过表达[2]。HER-2是CRC预后不良标志物，其扩增或过表达与抗EGFR治疗无效相关。最新研究显示，HER-2是mCRC新的潜在治疗靶点之一。
原癌基因HER-2是Erb-B2受体酪氨酸激酶2，位于染色体17q21，编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体，其编码的蛋白具有特殊的结构，不与配体结合，可与其他ERBB家族成员结合形成异二聚体，使其酪氨酸激酶活性被激活，从而激活下游信号通路。HER-2的致癌性激活可由基因扩增和基因突变引起，主要方式为基因扩增。HER-2基因扩增可导致其编码产物HER-2蛋白过表达，进而激活下游细胞内信号通路，驱动细胞增殖、侵袭和代谢功能，最终促进肿瘤细胞的扩散[3]。
一、结直肠癌中HER-2阳性的检测方法及标准
HER-2蛋白质表达通常采用免疫组织化学（IHC）染色检测，基因扩增采用荧光原位杂交（FISH）检测。另外二代测序(NGS)、循环肿瘤DNA(ctDNA)液体活检等技术均能与FISH和/或IHC保持较高的一致性，可以对血液、实体组织等多种标本类型进行快速检查，并更广泛地检测整个基因组中的DNA突变,这些新型方法的应用对于HER-2状态的检测将更加精确[4]。
目前结直肠癌中HER-2阳性统一评分标准尚未建立，大多数研究都借鉴胃食管腺癌（GEA）诊断标准。2015年，为了使得HERACLES试验顺利进行，Valtorta等［5］提出HERACLES诊断标准：HER-2阳性定义为在≥50％的肿瘤细胞中IHC3＋，或在≥50％的肿瘤细胞中IHC2＋和FISH：HER-2/CEP17≥2.0。该标准也被NCCN和CSCO指南作为结直肠癌HER-2扩增的判读标准。Liu等［6］分析比较了GEA和HERACLES诊断标准，结果显示根据HERACLES标准评估的HER-2状态更能显示临床病理关联和对mCRC生存的影响。
二、HER-2扩增与抗EGFR靶向治疗的相关性
HER-2基因扩增可能导致抗EGFR靶向治疗耐药，可以作为预测抗EGFR单抗耐药性的生物标志物[7]。Bertotti等[8]在mCRC异种移植小鼠中发现HER-2扩增可能是西妥昔单抗耐药的机制，在西妥昔单抗治疗无效的11例四重野生型（KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA）异种移植物中，有4例（36％）HER-2扩增。此外，在西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后进展的44例KRAS野生型结直肠癌患者中有6例（13.6％）HER-2扩增，而对抗EGFR单克隆抗体有应答的mCRC患者中未发现有HER-2扩增。Raghav等[9]回顾性分析发现，无论HER-2状态，如果不采用EGFR抑制剂一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC，中位PFS相似；HER-2扩增的患者二线或三线使用EGFR抗体的PFS短于HER-2未扩增者(原始队列:2.9个月vs8.1个月，HR=5.0,P<0.01;验证队列:2.8个月vs9.3个月,HR=6.6,P<0.01)。
Yonesaka等[10]研究发现由HER-2扩增或HER3激活配体heregulin介导的下游通路（尤其是ERK1/2）持续激活是抗EGFR治疗耐药机制之一。HER-2扩增或heregulin过表达，导致HER-2信号异常激活，ERK1/2通路持续激活，拮抗西妥昔单抗介导的ERK1/2信号下调所致的生长抑制，无论是体内还是体外抑制HER-2信号传导或阻断HER-2/HER3异源二聚均可恢复西妥昔单抗的敏感性。因此，为了更好的选择适合抗EGFR治疗的患者，应在分子筛查时评估HER-2状态。
三、抗HER-2治疗在mCRC的应用进展
Yonesaka等[10]的研究中发现对西妥昔单抗后产生耐药性的CRC细胞HER-2扩增高于对照组细胞，并且HER-2抑制剂曲妥珠单抗和西妥昔单抗联合比单独使用西妥昔单抗或曲妥珠单抗更能抑制这些细胞的生长。Bertotti等[8]在西妥昔单抗耐药的HER-2扩增mCRC异种移植小鼠中，发现曲妥珠单抗与拉帕替尼联合治疗可使肿瘤显著缩小，但HER-2抑制剂单药治疗无效。基于上述研究开展的HERACLES-A研究结果显示，对经化疗联合抗EGFR治疗无效，KRAS野生型且HER-2扩增的27例患者进行双靶向治疗（曲妥珠单抗+拉帕替尼），ORR达30%，DCR为70%，且无严重不良反应［11］。在应用Pertuzumab联合Trastuzumab的Mypathway篮子研究中，57例HER-2扩增晚期结直肠癌中ORR达32%，其中RAS/RAF野生型患者ORR为40%，中位PFS 5.3月（95%CI 2.7-6.1月）［12］。
近年来，越来越多的以HER-2为靶点的药物出现，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）以及双特异性抗体等进入临床实践或临床研究中。抗体药物偶联物是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合,用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。2020年发表的HERACLES-B研究［13］中，应用Pertuzumab联合T-DM1治疗标准治疗失败的30例HER-2阳性晚期结直肠癌，其ORR为10%，中位PFS为4.9个月。尤其在进一步的分析中发现HER-2(ISH)高评分对比低评分(3+vs．2+)疗效更好，中位PFS为5.7个月vs．1.9个月。其PFS获益与HERACLES-A研究和MyPathway研究类似。T-DXd是HER-2靶向抗体曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶抑制剂形成的ADC类药物，在多中心II期DESTINY-CRC01研究［14］中，78例RAS/BRAF野生型二线及以上治疗失败的晚期肠癌患者接受T-DXd单药治疗，根据HER-2 IHC表达及ISH扩增水平分为3个队列，队列A为IHC3+或IHC2+/ISH扩增，队列B为IHC2+/ISH无扩增，队列C为IHC1+，其中队列A客观有效率达到45.3%，中位PFS为6.9月，而队列B及队列C均未观察到有效患者。除ADC类药物外，突卡替尼(Tucatinib)作为一种高度特异性的酪氨酸激酶抑制剂，也被用来研究其在抗HER-2治疗中的作用。2019年ESMO会议上公布的MOUNTAINEER研究［15］是一项将Tucatinib联合Trastuzumab用于HER-2扩增和RAS野生型mCRC患者的Ⅱ期临床试验研究，截至数据公布时，26例患者客观有效率为55%，中位PFS和OS分别达到了6.2个月和17.3个月。
四、小结与展望
在精准治疗时代，未来的CRC诊疗将要求更加精细的分子诊断。研究证实HER-2扩增是抗EGFR治疗耐药的标志物，因此，HER-2状态评估应包括在mCRC的分子诊断检查中，以帮助临床医生制定个性化的治疗方案。由于HER-2阳性在CRC中的发生率较低及其发生机制的差异等，尽管目前的小样本研究能观察到HER-2阳性mCRC患者从抗HER-2治疗中获益，仍缺乏大量基础和临床研究的阳性数据进一步证实。因此，未来需要更多的研究数据来统一CRC中HER-2阳性的评定标准，并进一步地揭示抗HER-2治疗在mCRC中的具体机制，不仅要依赖传统的治疗药物，还可联合一些新型的治疗手段，找到治疗HER-2阳性mCRC的最佳方案，以帮助HER-2阳性CRC患者获得更加精准、有效治疗。
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