中山大学肿瘤治疗中心 内科 主治医师 博士
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
华南乳腺癌临床试验协作组SCBCG成员
主要从事乳腺癌的诊断治疗及全程管理，负责及参与多项乳腺癌相关的临床及转化研究。
多次在国内及国际会议上展示研究成果，负责的研究作为E-Poster在2020ESMO大会展示。
作为第一作者在Frontiers in Oncology、Genomics等杂志上发表多篇学术论文。
乳腺癌是最容易发生脑转移的实体瘤之一，而人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）阳性乳腺癌相比其他亚型脑转移的风险更高，约25%-50%会发生脑转移[1,2]。抗HER2靶向治疗药物不断面世明显提高了治疗效果，延长了患者的生存期，但脑转移的发生率也随之升高。乳腺癌脑转移患者的预后较其他部位转移的患者更差，因此脑转移的治疗一直是临床医生关注的难题。
目前治疗乳腺癌脑转移的方法包括局部治疗和全身治疗。其中局部治疗主要指手术治疗和放疗，是脑转移常用、有效的治疗手段，但其缺点是难以多次使用、后续缺乏维持治疗，因此临床应用具有很大的局限性。相对局部治疗，全身治疗可以多次用药并且可以维持使用，有效的弥补了局部治疗的缺陷。尤其是近年来，随着乳腺癌治疗药物的陆续研发，乳腺癌脑转移患者的抗HER2靶向治疗取得了颇多进展，使得全身治疗的地位越来越重要。
抗HER2靶向治疗药物是系统治疗HER2阳性乳腺癌脑转移最有力的武器，主要包括大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）和抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADC）三大类。这三类药物究竟孰优孰劣？
大分子单抗的困局：无法通过血脑屏障？
CLEOPATRA研究和PUFFIN研究奠定了曲帕双靶在HER2阳性晚期一线治疗的地位，但是这两个研究均未入组脑转移患者，曲帕双靶治疗脑转移还缺乏有力的循证医学证据[3,4]。而PATRICIA研究用高剂量曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者，其中曲妥珠单抗高剂量指的是6mg/kg体重，每周一次。但结果却让人不是很满意，CNS ORR仅仅只有11%[5]。由此可见大分子单抗治疗脑转移效果欠佳，背后的机制是因为其分子量太大，无法通过血脑屏障吗？事实上，在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，脑肿瘤部位HER2的浓度高于正常组织，可以促进了曲妥珠单抗的靶向转运。而且，脑部血管的IgG Fc受体表达高，同样可以促进曲妥珠单抗的转运。此外，颅脑肿瘤部位血脑屏障受损，通透性更强。研究数据显示脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的18倍。再加之脑放疗后，血脑屏障结构和功能上受到影响，可导致曲妥珠单抗在脑脊液中的浓度进一步增加[6]。因此大分子单抗疗效欠佳是否因其难以通过血脑屏障还存在疑问，需要进行更深入的探索。
小分子TKI：小身板发挥大作用
从机制上，小分子TKI比大分子单抗更容易通过血脑屏障。研究数据显示拉帕替尼能够有效通过血脑屏障，且主要被脑转移灶摄取，发挥抗肿瘤作用，而曲妥珠单抗在脑组织和脑转移灶组织中的分布浓度显著低于其他器官[7-9]。在临床实践中，也有多项前瞻性实验证实了TKI治疗脑转移的效果。LANDSCAPE研究是一项HER2阳性脑转移患者一线使用拉帕替尼联合卡培他滨的II期研究，它也是第一个评估未经治疗的HER2阳性脑转移患者应用化疗联合靶向治疗的前瞻性研究。其结果表明HER2阳性新发活动性脑转移乳腺癌患者使用拉帕替尼联合卡培他滨的治疗方案，可获得57.1%的颅内病灶ORR以及5.5个月的中位PFS[10]。而且拉帕替尼联合卡培他滨先于全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）应用仍然有17个月的总生存，推迟8.3个月再行WBRT似乎并不影响总疗效，表明了脑转移患者药物治疗的可行性与研究价值。NALA研究允许入组无症状和稳定性脑转移患者，使用奈拉替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌，这个III期研究结果发现奈拉替尼可以显著提高患者的PFS（8.8m vs 6.6m），而且能延迟出现有症状的CNS转移的时间（总体发生率22.8% vs. 29.2%)，这个结果说明奈拉替尼比拉帕替尼对于脑转移的控制效果更佳[11]。TBCRC022研究应用奈拉替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者，允许入组患者既往有过脑转移灶局部治疗后的颅内进展，发现在未经拉帕替尼治疗组CNS ORR 是49%，而经过拉帕替尼治疗组的ORR 为33%[12]。这个研究提示我们对于脑转移灶局部治疗联合/不联合系统治疗后进展的患者，奈拉替尼方案均展现出显著的疗效。HER2CLIMB研究是图卡替尼在HER2晚期乳腺癌中的研究，它入组活动性脑转移患者。结果表明图卡替尼可有效抑制活动性脑转移进展，颅内ORR可以达到47.3%[13]。今年发表在Lancet Oncology的PERMEATE研究则提示吡咯替尼联合卡培他滨治疗未接受过放疗的HER2阳性脑转移患者，颅内病灶的ORR高达74.6%，对于放疗后出现疾病进展的患者也可达42.1%[14]。可见，TKI在治疗脑转移患者方面发挥了重要作用。
ADC：大分子也有春天
ADC也属于大分子药物，但其在乳腺癌脑转移的临床研究数据却远比大分子抗体亮眼。KAMILLA研究纳入2003例患者，398例基线合并脑转移。在126例可测量病灶的脑转移患者中，使用T-DM1治疗的最佳总缓解率为21.4%，临床获益率为42.9%。而对于基线伴脑转移人群，mPFS 可达到5.5个月[15]。DESTINY-Breast03作为一项随机、开放标签、III期临床试验，头对头比较Enhertu（DS-8201，简称T-DXd）对比T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉治疗的HER2阳性晚期二线乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究允许临床稳定、经过治疗的脑转移患者入组。该研究共纳入524例不可切或转移性HER2阳性乳腺癌患者，随机分为T-DXd试验组和T-DM1对照组。结果发现在稳定性脑转移亚组中T-DXd治疗的ORR可以达到 67.4% ，然而T-DM1组只有20.5%；T-DXd的mPFS能达到15.0个月，远高于T-DM1组的3.0个月[16]。虽然不同的研究不能直接进行横向比较，但是T-DXd的数据无疑是一骑绝尘、遥遥领先的。在活动性脑转移患者中，前瞻性II期DEBBRAH研究初步数据显示，T-DXd 治疗的ORR为44.4%（4/9），DCR为86%（12/14）[17]。目前正在进行的IIIb/IV期临床研究DESTINY-Breast 12探讨的是T-DXd在伴/不伴脑转移HER2阳性晚期乳腺癌人群中的疗效，纳入了无脑转移、稳定和进展期脑转移的患者，相信这个研究结果的公布可以给HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的治疗提供更多高级别的循证医学证据。目前来看，大分子的T-DXd治疗乳腺癌脑转移的研究数据让人惊艳，其疗效似乎并不亚于小分子TKI。可见大分子药物在脑转移治疗领域也有春天，但其作用的机制尚未揭晓，值得更多的研究进行探讨。
抗HER2治疗策略的制定：从病到人，全盘考量
制定HER2阳性乳腺癌脑转移患者抗HER2治疗策略时需要考虑多方面的因素。首先考虑目前的肿瘤是否依赖于HER2信号通路的驱动，这涉及到肿瘤的异质性和治疗筛选的问题，此时病灶的再活检就显得非常重要。但是对脑转移患者进行活检并不容易，这也给我们治疗方案的制定造成困难。其次，靶向药物琳琅满目，两两组合选择更多，我们需要考虑双靶甚至三靶组合的协同性，最终选出最合适的方案。目前曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合已经深入人心，曲妥珠单抗联合小分子TKI也常有应用，而ADC和TKI或者大分子抗体的联合，甚至是三个靶向药物的联合尚未在临床上推广。期待相关临床研究的结果给我们带来更多治疗组合的选择。最后，医学是人文的科学，在制定治疗策略时，患者个体的因素也必须考量在内。我们需要考虑患者的耐受性、经济情况以及治疗方案的便捷性等等，制定适合患者的治疗方案。总之，制定HER2阳性脑转移乳腺癌靶向治疗策略时，综合考虑肿瘤的特征、循证医学证据和患者个体因素，我们才能做出最优的选择。
总结与展望
目前HER2阳性脑转移靶向治疗的进展颇多，虽然抗HER2单抗疗效欠佳，但TKI和ADC均取得了较为亮眼的数据。然而，HER2阳性脑转移治疗领域仍有很多悬而未决的问题：①一种TKI耐药后是否可以更换为另一种TKI？这既涉及到不同TKI的差异，还涉及到TKI跨线治疗的意义。②大分子单抗或者ADC药物治疗脑转移的作用机制尚未明晰，其在脑转移治疗中的地位究竟如何？③抗HER2靶向药物多种多样，如何联合应用才是最佳？④如何提高抗肿瘤药物的血脑屏障通透性，使得更多的药物能在脑转移患者身上发挥作用？⑤关于活动性脑转移患者全身治疗的临床研究数据有限，希望未来的研究能更多的纳入新发或进展的脑转移患者，探讨这部分患者的治疗和预后。⑥高危脑转移患者的预测和预防策略值得探索，因为对于脑转移来说，预防大于治疗，如果能对高危脑转移患者进行预测，并及早开始预防，将会事半功倍。
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