中国肿瘤协会会员
中国抗癌协会会员
山西省医师协会乳腺医师分会长治学组第一届委员兼秘书
山西省医师协会乳腺医师分会第四届委员会委员
引言：HER2受体的发现促进了乳腺癌治疗的巨大进步，多种抗HER2治疗药物大大提高了HER2阳性乳腺癌（约占所有乳腺癌的15%-20%）的预后。免疫组织化学(IHC)检测中，一部分肿瘤细胞膜仍有一定程度的HER2表达，但由于不存在ERBB2扩增或HER2过表达，我们称之为HER2低表达乳腺癌，既往多项研究共同表明传统抗HER2靶向药物对于HER-2低表达的乳腺癌患者并无临床获益。然而，新型抗HER2 ADC药物在入组HER2低表达乳腺癌患者（定义为HER2 IHC评分为1+或2+且原位杂交(ISH)试验结果为阴性的肿瘤）的早期试验中显示出较好的临床获益。HER-2低表达治疗理念的更新或将重塑HER-2乳腺癌的治疗格局。笔者将在后续篇幅中从HER-2低表达的概念、DESTINY-Breast04研究结果的解析、ADC药物治疗HER-2低表达治疗机制、HER-2低表达乳腺癌治疗格局等方面进行阐述。
根据美国临床肿瘤学会（ASCO）／美国病理学家学会（CAP）发布的相关指南和中国乳腺癌专业学术组织发布的相关指南，HER-2阳性是指免疫组织化学（IHC）检测结果显示（＋＋＋），或IHC检测结果显示（十＋）且荧光原位杂交（FISH）显示HER-2基因扩增。HER-2低表达为IHC检测结果显示（＋＋）且FISH显示（一），或IHC检测结果显示（＋）。HER-2阴性为IHC检测结果显示（0）。HER-2低表达的晚期乳腺癌患者是否可以从抗HER-2治疗中获益是近期争论的焦点之一。Tarantino[1]等对该问题进行了综述和详细探讨。目前，HER-2低表达乳腺癌患者在乳腺癌总患病人群中占比不低，故HER-2低表达患者的治疗不容忽视。对于HER-2低表达患者，过去是不推荐进行抗HER-2治疗的，但近期有多项临床研究提示抗体-药物偶联物（ADC）类抗HER-2药物似乎能利用HER-2的微量表达将细胞毒性药物导向肿瘤细胞，从而对HER-2低表达患者表现出较佳的疗效。
2021年，在ASCO大会上，C001 CANCER研究的结果显示[2]，HER-2单抗-甲基瑞奥西汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）偶联剂RC48-ADC对HER-2低表达患者具有一定疗效，客观缓解率（ORR）为39.6％（95％CI25.8％～54.7％），中位无进展生存（median progress free survive， mPFS）为5.7个月（95％CI4.1～8.3）。对于经过多线治疗的HER-2低表达乳腺癌患者，ADC类药物DS8201的ORR也能达到37％。这一系列研究为后续HER-2低表达患者的治疗带来了曙光[3]。
而在2022 ASCO年会上，抗体偶联药（ADC）TrastuzumabDeruxtecan（Enhertu，即DS-8201）治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌患者的3期临床试验结果正式公布，这项名为DESTINY-Breast04的研究结果[4，5]显示，与化疗相比，Enhertu在HER2低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50％，死亡风险降低36%。这项结果直接改变乳腺癌的临床分型和治疗标准，让近一半的乳腺癌患者有机会受益于精准治疗。该研究同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
至此，HER2低表达乳腺癌，进入精准治疗时代。我将在后续篇幅中从HER-2低表达的概念、DESTINY-Breast04研究结果的解析、ADC药物治疗HER-2低表达治疗机制、HER-2低表达乳腺癌治疗格局等方面进行阐述。
HER-2低表达的概念
1.HER2低表达如何判定
HER2这个靶点有着不同寻常的地位，HER2抗体的问世极大地改善了HER2阳性患者的预后。但“完美”的治疗效果背后总有“小缺憾”，这个“小缺憾”就是HER2低表达这一亚型。
目前，涉及到HER2靶点常规检测及治疗的癌种只有胃癌和乳腺癌。其采用的HER2判定标准一致，即结合HER2蛋白过表达和基因扩增来判定HER2阳性[6]。简而言之，如果免疫组织化学（IHC）结果为3+，判为阳性；如果为0或者1+，则判为阴性；如果IHC结果为2+，就采用原位杂交（ISH）技术检测HER2基因扩增的情况来判定（图1，2）。
图1
所谓的HER2低表达具体指的就是IHC1+和IHC2+/ISH-这两种亚型（图2）。
图2
2.HER2低表达“夹缝中生存”
乳腺癌有激素受体阳性（ER、PgR任一阳性则为HR阳性）和HER2两个重要的生物标志物，其分子分型通常会分成4~5种亚型。
美国国家癌症综合网络（NCCN）指南根据HR和HER2两个标志物的两种状态，直观地将乳腺癌分出四种亚型[7]。而中国的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南则把HR+/HER2-这一类患者进而区分为Luminal A和Luminal B型。但两种分型方法都会区分出一类两种生物标志物都没有的乳腺癌，称为三阴型乳腺癌（TNBC）。
HR+HER2-及TNBC中均存在HER2低表达的人群，然而以往在HER2低表达与HER2零表达人群中肿瘤的治疗方案没有区别。鉴于HER2低表达对于患者及预后有重要意义，2021 CSCO乳腺癌指南新增HER2低表达定义：IHC2+且ISH阴性或IHC1+。而在2022年的CSCO乳腺癌指南则继续沿用这种定义方式。
3HER-2低表达“夹缝中生存”带来的差异
HER2低表达与HER2零表达的差异多样，Lancet Oncol的一篇汇总分析管中可略知一二[8]。
该项研究汇总了4项乳腺癌新辅助化疗临床研究中的2310例非HER2扩增患者的数据，将HER2低表达和HER2零表达的患者进行分类对比，来评估HER2低表达这一亚型的人群特征。主要发现是HER2零表达和HER2低表达肿瘤是不同的生物学亚型，具有不同的临床病理学特征，包括HR阳性率的差异、HR阳性肿瘤接受新辅助化疗后病理学完全缓解率（pCR）的差异、耐药性HR阴性肿瘤患者的生存期差异。
图3：有四项临床试验的3512例患者中基于激素受体表达和HER2表达组合的乳腺癌改良分类
4.HER2低表达如何判定
与HER2零表达肿瘤患者相比，HER2低表达患者的3年无病生存率（DFS）显著更高（83.4% vs 76.1%， P=0.0084），同时3年总生存率也显著更高（91.6% vs 85.8%，P=0.0016）（图3 A，B）。HR阴性肿瘤患者也存在这种情况。
图4：无病生存率和总生存率的Kaplan-Meier生存率分析
这篇回顾性分析给我们提供了不一样的视角，HER2低表达亚型特征究竟如何，同时也带给我们不一样的思考——HER2低表达人群的预后究竟如何？
DESTINY-Breast04研究结果的解析
DESTINY-Breast04是一项双臂、开放标签、全球多中心的III期临床研究，探索了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性。该研究入组HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-，未接受过HER2靶向治疗，既往转移阶段接受过1-2线化疗方案的晚期乳腺癌患者，如果HR+则至少接受1种内分泌治疗后进展且不能从进一步内分泌治疗中获益的HER2低表达晚期乳腺癌患者，按照2:1比例随机接受T-DXd（5.4 mg/kg，每3周静脉注射一次）治疗或医生选择的化疗（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组。主要终点是基于盲态独立中心评估（BICR）的HR+患者的无进展生存期（PFS），次要终点包括BICR评定的所有患者的PFS、HR+及所有患者的总生存期（OS）、经确认的客观缓解率（ORR）、缓解期（DoR）。并根据IHC评分1+v.s.2+/ISH-、一线v.s.二线既往化疗、HR阳性（既往CDK4/6抑制剂治疗与否）v.s.阴性，进行分层分析。
图5 DESTINY-Breast04 实验设计方案
从2018年12月27日至2021年12月31日，在亚洲、欧洲和北美约225个研究中心共计入组557例患者，T-DXd组和TPC组分别入组373例和184例患者，其中，分别有331例（88.7%）和163例（88.6%）为激素受体阳性。在TPC组，分别有51.1%、20.1%、10.3%、10.3%和8.2%接受艾日布林、卡培他滨、白蛋白紫杉醇、吉西他滨或紫杉醇的治疗。两组患者的人口学和临床特征相似，如下图所示。其中，亚洲人群占比近40%，58%为HER2 IHC评分1+，基线肝转移患者约占70%、肺转移患者占比30%以上。在转移性乳腺癌患者中，有超过60%既往接受过≥3线全身治疗。
结果显示，DESTINY-Breast04达到主要终点[5]，BICR评估的HR+患者的PFS，T-DXd组是TPC组的近2倍之多，分别为10.1个月 v.s. 5.4个月（HR 0.51，95% CI, 0.40-0.64，P<0.0001）。在短期疗效指标方面，无论激素受体状态如何，T- DXd组均显著优于TPC组，在HR+患者中，T- DXd组确认的ORR为TPC组的三倍之多（52.6% v.s. 16.3%），DoR延长近4个月（10.7个月vs. 6.8个月）；对于HR-患者，两组确认的ORR分别为50.0%和16.7%，DoR分别为8.6个月vs. 4.9个月。探索性终点结果显示，对于HR-患者，T- DXd组的PFS较TPC组延长近3倍，分别为8.5个月和2.9个月；OS延长近10个月，分别为18.2个月和8.3个月。
图6 DESTINY-Breast04 主要研究终点
从研究结果可见，T- DXd是第一个与医生选择的化疗方案相比，在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义改善的HER2靶向治疗药物，而且所有亚组的获益程度相似，包括HER2 IHC状态和既往CDK4/6i使用情况，安全性与已知的安全性特征一致，总体获益大于风险。DESTINY-Breast04确立HER2低表达(IHC 1 +、IHC 2 +/ISH-)mBC为新的可靶向治疗人群，T-DXd成为新的标准治疗。
ADC药物针对HER-2低表达人群的治疗机制
关于ADC药物，相信我们对它已经不再陌生，它们就像“飞毛腿导弹”一样，能识别并打入癌细胞进行精准打击。
ADC药物主要由三部分组成：
①抗体，相当于识别癌细胞的精确制导装置；
②细胞毒性药物，相当于杀伤癌细胞的“弹药”；
③连接子，主要是把毒性药物搭载到抗体上，并在合适的时机释放。
图7 第一代ADC药物
随着研究不断深入，ADC药物在原有的基础上进行了优化。ADC药物的三个组成结构也在不断的升级[9]
①单克隆抗体的免疫原性有所降低，功能化增多；
②连接子的稳定性更高，特异性更好，载药量也更多；
③载药的细胞毒效力也得到了增强，出现了旁观者效应。
图8 升级版ADC药物
DS-8201a 是一种新型抗体-药物偶联物（ADC），其包含人源化 HER2 抗体曲妥珠单抗，通过一种四肽可裂解连接物，链接一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，将有效载荷传递到肿瘤细胞内，进而促进肿瘤细胞凋亡。同时有效载荷具有膜通透性，能杀死邻近的肿瘤细胞，而无论其 HER2 状态如何，整体放大了肿瘤的杀伤效力。旁观者效应使 DS-8201a 对 HER2 低表达肿瘤同样具有杀伤力。
图9 DS-8201a 对 HER2 低表达的肿瘤具有良好效果
从EMILIA研究到TROPiCS-02研究，从HER2阳性到HR阳性，ADC药物在乳腺领域的表现可以说是非常的优异，不管是用于何种亚型的乳腺癌治疗，ADC药物都可以独当一面，尤其可以看到，在DB-04研究中，ADC药物对于HER2低表达人群也有阳性的结果，ADC药物在乳腺领域可以说达到了全覆盖的范围，因此越来越多的临床工作者选择ADC药物，有关ADC药物治疗乳腺癌的研究如雨后春笋般冒出。
HER-2低表达乳腺癌治疗格局
一、HER2 低表达乳腺癌靶向治疗的研究方向
DS-8201a 为 HER2 低表达乳腺癌患者的治疗策略提供了新的方向，但是不同 HR 表达的 HER2 低表达乳腺癌治疗如何优化选择呢？
DESTINY-Breast04 研究 —— 晚期后线 HER2 低表达乳腺癌
该研究是 DS-8201a 对比化疗用于 HER2 低表达晚期乳腺癌的多中心、随机、双臂、开放标签 III 期试验，与化疗相比，Enhertu在HER2低表达患者群体中将疾病进展或死亡风险降低50％，死亡风险降低36%。T-DXd成功的地方最主要还是细胞毒的药物作用更强，T-DXd类药物具有如此大的细胞毒性又能够在靶向的引导下精准作用，自然而然会对肿瘤细胞产生巨大的杀伤，当之无愧是一个「聪明的靶向药」甚至可以被称为一个「精确治疗的导弹」，也为 DB04研究的成功打下坚实基础。
DESTINY-Breast06 研究 —HER2 低表达乳腺癌晚期一线化疗
该研究是关于 DS-8201a 治疗 HER2 低表达、激素受体阳性的乳腺癌患者的 3 期研究，目前正在进行中。
图10 DESTINY-Breast06 研究设计
二、未来 HER2 低表达乳腺癌的治疗策略
1.目前仅 ADC 药物 DS-8201 在临床实验中显示出良好的抗 HER2 低表达肿瘤活性，未来更多治疗模式的探索，将为 HER2 低表达乳腺癌的治疗提供更多策略。
图11 ADC药物抗 HER2 低表达肿瘤活性
2.T-DXd 联合 PD-1 抗体治疗 HER-2 低表达患者的尝试
在 T-Dxd 的 I 期临床试验中，T-DXd 联合纳武利尤单抗用于治疗晚期乳腺癌和尿路上皮癌。结果显示 HER2 低表达患者经确认的客观缓解率（cORR）为 37.5%，疾病控制率（DCR）为 75%。HER2 低表达患者的中位无进展生存期为 6.3 个月[10]。
3.T-Dxd正在改变三阴型乳腺癌（TNBC）的治疗格局
TNBC是异质性很强的一组疾病，而不是一个单纯的疾病。很多时候我们诊断的标准是不太一致，也造成对疾病的认识不足。HER2低表达的TNBC乳腺癌患者既往没有针对的治疗手段，但T-DXd的治疗，可能为TNBC患者带来更好的选择。DXd最开始只是作为抗HER2表达的药物，但是现在已经发展到在TNBC领域与标准治疗对比研究。随着ADC药物的出现，乳腺癌分子分型逐渐的变得没那么清晰，经历了从清晰到模糊再从模糊到清晰的过程。T-DXd的研究，不只需要面向临床医生进行解读，甚至对病理科的医生都会有很大的冲击和帮助。
TNBC患者将来的治疗方式一定会收到冲击。T-DXd对于三阴性乳腺癌的治疗目前已经开始改变以前的临床思维。DB04研究中T-DXd治疗TNBC患者OS达到18.2个月，PFS达到8.5个月，该数据相比之前的化疗效果要好，比SG也不差，对于TNBC患者来说，治疗多了一条路。
HER2 低表达乳腺癌的治疗面临的挑战
1. HER2 亚型会伴随新辅助治疗而改变
HER2 低表达状态在疾病发展过程中具有高度不稳定性，最常见的一类 HER2 亚型改变是 HER2 低表达的原发病灶转变为 HER2 无表达的残留病灶（15%）。
图12 HER2 亚型随新辅助治疗改变
2.HER2 低表达乳腺癌预后研究结果不一致性[11]
3.HER2 低表达的最佳定义？HER2 2+/ISH-与 HER2 1+是否有差别？对于 HER2 低表达的最佳定义均有待进一步探索。
[1]Tarantino P,Hamilton E,Tolaney SM,et al.HER2-low breast cancer:pathological and clinical landscape. J Clin Oncol,2020,38:1951-1962.
[2] Schalper KA,Kumar S,Hui P, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas: impact of 2007 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists criteria. Arch Pathol Lab Med,2014,138:213-219.
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[5] Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice in patients with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer: Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study.2022ASCO, Abstract LBA3.
[6]《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2022》。
[7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Breast Cancer V7 2021.
[8] Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021;22(8):1151-1161. doi:10.1016/S1470-2045(21)00301。
[9] ADC研发故事11--T-DXd旁观者效应的理性设计-ADC Academy Online公众号．
[10] .Diéras V, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC) , regardless HER2 status:A phase II study with biomarkers analysis (DAISY).2021 SABCS abs PD8-02.
[11]Eggemann H,Ignatov T, Burger E, et al. Moderate HER2 expression as a prognostic factor inhormone receptor positive breast cancer[J]. Endocrine-Related Cancer, 2015,22(5): 725-733.
苏公网安备 32059002004080号
