广州市第一人民医院 乳腺外科
美国耶鲁医学院联合培养博士
主要从事乳腺癌的临床转化研究
至今以第一/通讯作者发表SCI论文2篇，累计总影响因子13+分
HER2+ BC 占所有 BC 的 15%-20%，是最具侵袭性的 BC 亚型之一[1]。 HER2阳性晚期乳腺癌患者，化疗联合抗HER2靶向治疗作为标准治疗方案，显著地改善了预后。曲妥珠单抗之后，帕妥珠单抗及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等的相继问世，HER2阳性晚期乳腺癌经历了不同治疗方案的变迁，本文根据治疗线梳理抗 HER2的主要随机临床试验进行分享解读。
抗 HER2的主要随机临床试验的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 结果[2]。（HER2，人表皮生长因子受体2；CT、化疗； H，曲妥珠单抗； P，帕妥珠单抗； Tax，紫杉烷； Cape，卡培他滨； LAP，拉帕替尼； T-DXd，曲妥珠单抗德鲁替康； TPC，医师选择的治疗； TUC，图卡替尼； NER，来那替尼； MARG，马吉妥昔单抗； NR，未达到； m，月。）
晚期一线
目前晚期一线治疗标准是在 CLEOPATRA III 期临床试验的背景下确立的。CLEOPATRA研究是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期乳腺癌患者，旨在比较一线曲妥珠单抗联合化疗的基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后以及三药联合治疗的安全性。该研究结果表明相较于曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂的对照组，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛的试验组显著延长患者无进展生存期（PFS） 6.3月（18.7 vs 12.4个月），延长生存期（OS） 16.3个月（57.1 vs 40.8个月），因此将这种治疗策略明确为迄今为止的标准一线治疗[3,4]。
D, docetaxel; ITT, intention-to-treat; H, trastuzumab; MBC, metastatic breast cancer; OS, overall survival; P, pertuzumab; PBO, placebo; PFS, progression-free survival.
晚期二线
根据 EMILIA III 期试验的结果，T-DM1治疗长期占据二线标准治疗的位置[5]。T-DM1是曲妥珠单抗（T）和美坦辛（DM1）通过共轭链接形成的一种抗 HER2 抗体-药物偶联物 (ADC)。该抗体的主要功能是选择性结合靶抗原 (HER2) 并将细胞毒性药物有效载荷直接递送至肿瘤部位，从而最大限度地降低脱靶效应的风险。一旦抗体-抗原复合物被内化，细胞毒性物质就会以其活性形式释放，从而选择性地在靶细胞内发挥作用[6]。 EMILIA 试验纳入了 991 名 HER2阳性晚期乳腺癌患者（既往接受曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗，且在治疗期间或治疗后6个月内出现疾病进展），按1:1随机分配进入T-DM1组或卡培他滨联合拉帕替尼组。该研究结果为，相较于卡培他滨联合拉帕替尼组，T-DM1的试验组显著延长患者PFS 3.2月（9.6 vs 6.4个月），延长OS 5.8个月（30.9 vs 25.1个月）[5,7]。另外，T-DM1 的价值也通过后线的 TH3RESA III 期试验中得到了加强。TH3RESA试验纳入602 名 HER2阳性晚期乳腺癌患者（既往接受过2种及以上HER2靶向治疗后进展），患者被按照2∶1的比例随机分为2组，一组接受T-DM1治疗（404例），另一组则根据当地医生选择的药物进行治疗（198例）。T-DM1组患者的总OS显著长于医生选择治疗组的，中位总OS分别为22.7个月和15.8个月（HR=0.68，P=0.0007）[8,9]。基于以上结果，2013 年，FDA/EMA 批准 T-DM1 用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷单独或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗。
2L, second-line; MBC, metastatic breast cancer; OS, overall survival; T-DM1, trastuzumab emtansine.
T-DM1 作为标准二线治疗的地位，最近受到 DESTINY-Breast03 III 期试验结果的挑战，该试验证明了新型抗 HER2 ADC药物 Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd) 在二线治疗中优于 T-DM1[10]。T-DXd是一种新型抗HER2 ADC药物，由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解的四肽连接子、高活性的负载拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）抑制剂DXd构成。T-DXd 的特点是高药物抗体比，连接子可裂解，有效负载具有高膜溶解度。连接子可裂解和有效负载渗透性都有助于所谓的旁观者效应，这使得有效负载也可以对位于 ADC 特异性结合的肿瘤细胞附近的肿瘤细胞发挥其细胞毒性特性，并且在这种情况下T-DXd，由于有效负载跨膜透化和扩散，这主要发生在内化之后，表现出良好的疗效和安全性[11]。
DESTINY-Breast03 试验建立在 DESTINY-Breast01 II 期试验中观察到的关于 T-DXd 抗肿瘤活性的初步结果的基础上。DESTINY-Breast01 研究纳入了184名T-DM1治疗过程中或治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者（既往已接受过2种或以上抗HER2靶向方案，既往疗法中位数为6），所有患者均接受T-DXd 治疗。截止2019年8月1日，中位随访11.1个月（0.7-19.9），仍有79名患者（42.9%）正在治疗。结果显示，T-DXd作为后线治疗的ORR为60.9%（95%CI，53.4-68.0），中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月（95%CI，13.8-16.9），中位PFS为16.4个月（95%CI，12.7-NE）。中位总OS尚未达到，估计的一年生存率为86%。最常见的 >3 级 AE 是血液和胃肠道。间质性肺病是T-DXd的重要已确定风险，需要密切监测和积极干预[12]。基于这些结果，2019 年 12月FDA 加速批准 T-DXd 用于 HER2阳性晚期乳腺癌患者，患者于全身治疗中接受了两次或以上的抗 HER2 治疗。FDA 通过在 T-DXd 标签中插入警告框、认可监测和迅速调查呼吸系统的体征和症状来警告 T-DXd 相关的间质性肺病。随后，EMA 响应 FDA 的决定，推荐 T-DXd 获得具有相同适应症的有条件上市许可，在此基础上奠定了 DESTINY-Breast03 III 期试验。
DESTINY-Breast03 入组524 名HER2阳性晚期乳腺癌患者（既往在晚期接受紫杉烷 + 曲妥珠单抗治疗或在完成辅助治疗后 6 个月内经历疾病复发治疗），旨在头对头比较 T-DXd 与 T-DM1，该试验通过显示与 T-DM1 相比，T-DXd 的 PFS 事件风险相对降低 72%，达到了其主要终点；T-DXd的中位 PFS 未达到，而T-DM1中位 PFS为 6.8 个月，HR 0.28（95% CI 0.22-0.37）。根据HR 状态、既往帕妥珠单抗治疗、既往的治疗线、既往内脏疾病和脑转移的状态进行主要亚组分析，T-DXd的临床获益似乎都是一致的。
BICR, blinded independent central review; NE, not evaluable; NR, not reached; PFS, progression-free survival; T-DM1, trastuzumab emtansine; T-DXd, trastuzumab deruxtecan.
有趣的是，T-DXd的 ORR显着优于 T-DM1 (79.7% vs. 34.2%)，而 T-DXd 和 T-DM1 与药物相关治疗出现的不良事件 (TEAE) 发生率相似。间质性肺病/肺炎是最常见的药物相关 TEAE，导致 T-DXd 治疗中断（任何8.2%，主要是 1-2 级，没有 4-5 级）。最后，早期和不成熟的 OS 数据也显示了生存获益的初步趋势[10]。基于这些令人信服的结果，FDA 授予 T-DXd 突破性治疗认定，用于治疗既往接受过一种或多种抗 HER2 的 HER2+ 晚期乳腺癌 患者为基础的方案。这种不断变化的监管格局将改变 T-DM1 在后续产品线中的定位。在这种情况下，目前尚不清楚在 T-DXd 耐药环境中使用 T-DM1 在生物学上是否合理？同时还要考虑到预计越来越多的 HER2+ 乳腺癌患者在新辅助治疗后已经接受了 T-DM1 治疗[13]。回答这个迄今为止尚未探索的问题，需要对 DESTINY-Breast03 试验的转化分析，更好地了解T-DXd耐药的机制。
晚期三线及后线
在后线治疗中 HER2+ 晚期乳腺癌 是一个具有挑战性的场景，有几种药物在预治疗的患者中显示出疗效，但是没有确定的单一最佳顺序[14–16]。目前，从三线治疗开始，治疗决策过程在于临床试验中获得结果的不确定性，这些临床试验招募不再代表当代临床情况的患者群体。这种情况下，主要原则应该是在进展后继续阻断HER2，通过在 PFS 和 OS、药物毒性谱和国家监管等方面在临床试验中证明的疗效的基础上调整治疗顺序。
图卡替尼（tucatinib）
图卡替尼是一种口服TKI，对 HER2 的激酶结构域显示出高选择性，对 HER1 的抑制最小。HER2CLIMB II期试验，入组既往已抗 HER-2 治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，共有 480 名患者被随机分配接受图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨或安慰剂+图卡替尼+卡培他滨。与安慰剂组相比，含图卡替尼组的 PFS 显着改善，OS 也显着改善。图卡替尼最常见的 3/4 级 AE 是掌跖感觉红肿、腹泻、肝酶升高和疲劳[17]。
Cape, capecitabine; PFS, progression-free survival.
在早期临床试验中图卡替尼被证明有效脑渗透，脑转移患者（包括有活动性病变的患者）可能符合条件[18]。 图卡替尼被证明在脑转移患者亚组的颅内和颅外都产生了显著疗效，包括那些有活动性脑转移的患者，这是一个通常被排除在临床试验之外（或至少严重不足）的亚组，因此一直呈现出高水平的未满足需求[19]。根据这些数据，FDA 于 2020 年定期批准联合图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨用于 HER2+ 晚期乳腺癌患者，包括脑转移患者，这些患者在晚期环境中曾接受过一种或多种基于抗 HER2 的方案。 FDA 还授予了 图卡替尼 突破性治疗的认证。同年，EMA 还建议在 HER2+ 晚期乳腺癌 患者中使用 图卡替尼 +曲妥珠单抗 + 卡培他滨 的上市许可，这些患者已经接受了至少两种先前的抗 HER2 线治疗。
在 HER2+ 晚期乳腺癌 不断变化的环境中，随着 T-DXd 在不久的将来成为标准的二线治疗，图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨的预期定位可能是继 T-DXd 后的三线治疗，基于假设在 T-DM1 耐药环境中证明了基于的治疗的有效性，可以想象将这一观察结果间接转移到 T-DXd 耐药情况。对于 HER2CLIMB 试验中包括但在 DESTINY-Breast03 试验中排除的活动性脑转移患者。在该患者亚组中，基于 图卡替尼 的组合在颅内和颅外均产生了非常显着且具有临床意义的益处，因此被建议作为 T-DXd 的潜在首选二线选择，用于活动性脑转移瘤进展至一线双HER2阻断。然而，这种情况近期可能会成为激烈辩论的对象，值得等待基于Simon的两阶段-TUXEDO-1 II期研究结果，该研究探索了T-DXd在具有活动性脑转移的HER2+ BC患者中的作用。入组患者既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，患有新诊断的脑转移瘤或先前局部治疗后竞争的脑转移瘤，但无立即局部治疗指征，允许患者接受过T-DM1治疗。初步报告表明，T-DXd 的颅内反应率为 83.3%，因此符合进入第二阶段的标准，并提示 T-DXd 可能对这一亚组患者也非常有效[20]。
马吉妥昔单抗（margetuximab）
马吉妥昔单抗是一种新型抗 HER2 抗体，具有与曲妥珠单抗相似的 HER2 结合和抗增殖作用，还通过 Fc 优化技术进行了工程设计，以增强其免疫系统的参与度，并利用抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）影响癌细胞的杀伤力。SOPHIA研究纳入既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1,三线治疗使用马吉妥昔单抗+化疗vs曲妥珠单抗+化疗[21]。比曲妥珠单抗联合化疗可改善 PFS，进展或死亡风险相对降低 24%。鉴于数据的不成熟，可能无法对 OS（顺序主要终点）得出可靠的结论。
在 SOPHIA 试验中，CD16A 基因型可能推动临床获益的假设已经过检验，结果令人信服。特别是，这项探索性分析提出了这样一个假设，即使用马吉妥昔单抗获得的 PFS 益处优于曲妥珠单抗可能主要是由具有低亲和力 CD16A-158F 基因型的患者亚组驱动的，相反，这可能导致临床反应减弱曲妥珠单抗。为了验证这一观察结果，目前正在进行一项在低亲和力 CD16A 基因型携带者中比较马吉妥昔单抗与曲妥珠单抗的临床试验（MARGOT：NCT04425018）。根据 SOPHIA 试验结果，2020 年12月，FDA 批准马吉妥昔单抗联合化疗治疗既往接受过两种或以上抗HER2治疗（至少一种用于转移性疾病）的HER2阳性晚期乳腺癌患者。EMA 对于马吉妥昔单抗的营销授权的决定仍在等待中。
来那替尼、吡咯替尼
来那替尼、吡咯替尼是泛HER2 TKI，属于另一类抗 HER2 药物，在接受过治疗的 HER2+ 晚期乳腺癌 患者中表现出有希望的活性和疗效。
在NALA III 期试验，将来那替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨进行比较。在PHOEBE III 期试验，将吡咯替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨进行了比较[22,23]。两项试验均显示新型抗 HER2 TKI的PFS较拉帕替尼改善，但来那替尼、吡咯替尼都未能在 OS 方面获得显着优势。有趣的是，NALA 试验的次要终点分析显示，来那替尼显着延迟了对中枢神经系统症状性疾病进行干预的时间。与这些新型抗 HER2 TKI 相关的主要安全问题是腹泻，接受来那替尼和吡咯替尼治疗的患者分别有 -25% 和 31% 的患者发生 >3 级事件。
Cape, capecitabine; L, lapatinib; N, neratinib; OS, overall survival; PFS, progression-free survival.
两项试验的主要限制之一是接受当前标准治疗的患者比例严重不足，NALA 试验中只有三分之一的患者，而 PHOEBE 研究中的患者均未接受过帕妥珠单抗和 T-DM1治疗;此外，鉴于与拉帕替尼 + 卡培他滨相比，曲妥珠单抗 + 卡培他滨先前已被证明可提供更高的 OS 益处，因此,对对照组拉帕替尼 + 卡培他滨的适当性提出了质疑此外，鉴于与拉帕替尼 + 卡培他滨相比，曲妥珠单抗 + 卡培他滨先前已被证明可提供更高的 OS 益处，因此对对照组拉帕替尼 + 卡培他滨的适当性提出了质疑[24]。此外，应该提到的是，PHOEBE 试验完全在中国进行，因此排除了就吡咯替尼在白人人群中的疗效得出结论的可能性。目前，来那替尼+卡培他滨的联合用药已获FDA批准用于既往已接受过两种或多种晚期乳腺癌抗HER2治疗的HER2+ 晚期乳腺癌患者，而吡咯替尼+卡培他滨作为第二批获国家药品监督管理局常规批准- HER2+ 晚期乳腺癌 的标准护理治疗。
小结：
目前，晚期乳腺癌的治疗已经取得了相当大的进展，晚期治疗更新迭代特别的快，很多的研究发表时，其对照组已经不是目前的标准治疗，这给二线三线以上的治疗决策带来了很大的不确定性。四年内， FDA已经批准了三种新的抗HER2治疗方案。这使得二三线治疗方案多了好几个选择。但总体而言，由于缺乏头对头试验，没有足够的证据证明哪一种方案是优于其他方案的，因此在选择治疗方案时，医生需要考虑给药途径（口服或者是静脉给药）、治疗时间和药物毒性等等。
[1] Ross J S, Slodkowska E A, Symmans W F, et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine[J]. Oncologist, Oncologist, 2009, 14(4): 320–368.
[2] Miglietta F, Bottosso M, Griguolo G, et al. Major advancements in metastatic breast cancer treatment: when expanding options means prolonging survival[J]. ESMO open, ESMO Open, 2022, 7(2).
[3] Baselga J, Cortés J, Kim S-B, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer[J]. N Engl J Med, N Engl J Med, 2012, 366(2): 109–119.
[4] Swain S M, Miles D, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, Lancet Oncol, 2020, 21(4): 519–530.
[5] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, N Engl J Med, 2012, 367(19): 1783–1791.
[6] Lewis Phillips G D, Li G, Dugger D L, et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate[J]. Cancer Res, Cancer Res, 2008, 68(22): 9280–9290.
[7] Diéras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, Lancet Oncol, 2017, 18(6): 732–742.
[8] Krop I E, Kim S B, González-Martín A, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, Lancet Oncol, 2014, 15(7): 689–699.
[9] Krop I E, Kim S B, Martin A G, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, Lancet Oncol, 2017, 18(6): 743–754.
[10] Cortés J, Kim S-B, Chung W-P, et al. LBA1 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study[J]. Ann Oncol, Elsevier, 2021, 32: S1287–S1288.
[11] Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody–drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity[J]. Cancer Sci, John Wiley & Sons, Ltd, 2016, 107(7): 1039–1046.
[12] Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer[J]. N Engl J Med, Massachusetts Medical Society, 2020, 382(7): 610–621.
[13] von Minckwitz G, Huang C-S, Mano M S, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer[J]. N Engl J Med, Massachusetts Medical Society, 2019, 380(7): 617–628.
[14] Gennari A, André F, Barrios C H, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer[J]. Ann Oncol, Elsevier, 2021, 32(12): 1475–1495.
[15] Rashmi Kumar N, Berardi R, Abraham J, et al. NCCN Guidelines Version 4.2022 Breast Cancer[J]. 2022.
[16] Giordano S H, Temin S, Chandarlapaty S, et al. Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update[J]. J Clin Oncol, American Society of Clinical Oncology, 2018, 36(26): 2736–2740.
[17] Murthy R K, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer[J]. N Engl J Med, Massachusetts Medical Society, 2020, 382(7): 597–609.
[18] Murthy R, Borges V F, Conlin A, et al. Tucatinib with capecitabine and trastuzumab in advanced HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases: a non-randomised, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol, Elsevier, 2018, 19(7): 880–888.
[19] Lin N U, Borges V, Anders C, et al. Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial[J]. J Clin Oncol, American Society of Clinical Oncology, 2020, 38(23): 2610–2619.
[20] Bartsch R, Berghoff A S, Furtner J, et al. 280P Intracranial activity of trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) in HER2-positive breast cancer patients with active brain metastases: Results from the first stage of the phase II TUXEDO-1 trial[J]. Ann Oncol, Elsevier, 2021, 32: S486.
[21] Rugo H S, Im S A, Cardoso F, et al. Efficacy of Margetuximab vs Trastuzumab in Patients With Pretreated ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol, American Medical Association, 2021, 7(4): 573–584.
[22] Saura C, Oliveira M, Feng Y H, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with ≥ 2 HER2-directed regimens: Phase III NALA trial[J]. J Clin Oncol, American Society of Clinical Oncology, 2020, 38(27): 3138–3149.
[23] Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, Lancet Publishing Group, 2021, 22(3): 351–360.
[24] Pivot X, Manikhas A, Zurawski B, et al. CEREBEL (EGF111438): A Phase III, Randomized, Open-Label Study of Lapatinib Plus Capecitabine Versus Trastuzumab Plus Capecitabine in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer[J]. J Clin Oncol, J Clin Oncol, 2015, 33(14): 1564–1573.
苏公网安备 32059002004080号
