南京医科大学附属无锡二院 肿瘤科
主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究
至今发表SCI论文2篇，累计总影响因子6分，核心及中华系列论文6篇
获2021年江苏省科技进步引进二等奖，排名第3
既往HER2低表达乳腺癌不被单独列出来制定治疗方案，常被归为HER2阴性一类，依据HR状态分为HR+乳腺癌和三阴性乳腺癌，DESTINY-Breast04研究改变了乳腺癌病理报告中HER2结果的定义[1]。2021年CSCO乳腺癌指南对HER2表达的分类做了相应的调整，即在原有HER2阴性定义的基础上，将HER2 IHC1+或IHC 2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达，而IHC结果为0定义为HER2阴性[2]。目前对HER2低表达患者的判断基于HER2阳性的排除人群，标准HER2低表达的检测体系还有待建立。这部分患者占所有乳腺癌人群的45-55%，存在异质性，HR共表达比例高，且缺乏独特的生物学特征[1]。
现有的治疗方案，不可避免进展------治疗有限
HER2低表达/HR-晚期乳腺癌患者占9.2%，在治疗上通常被视为三阴性mBC，后线治疗选择有限。目前标准的抗HER2靶向大分子单抗和小分子TKI抑制剂对这类表达低水平HER2的乳腺癌患者无效[3]。对于三阴性晚期乳腺癌，临床上除了常规采用细胞毒性化疗药物之外，还可有贝伐单抗、免疫治疗、PARP抑制剂、及TROP2靶点的ADC类药物。305研究入组局部复发或转移性乳腺癌患者，对艾立布林与研究者的治疗选择进行比较，结果表明与对照组相比，艾立布林显著改善了患者的OS（13.1月vs 10.6月，HR=0.81）[4]。KEYNOTE-355研究发现帕博丽珠单抗联合化疗一线治疗晚期TNBC在CPS≥10的人群中有获益，这类人群占比38%，免疫检查点抑制剂相关研究疗效一致性差，尚无研究证实二线获益[5]。OlympiAD研究发现gBRCA突变晚期患者在PARP抑制剂治疗中有PFS获益，但OS无临床及统计学差异，同时这部分人群仅占11%，获益人群有限[6]。针对TROP2靶点的ADC类药物明显改善了患者生存。ASCENT研究入组患者经过多重治疗，对比常用化疗方案组，戈沙妥珠单抗组患者ORR高达35%，是化疗组的7倍，显著延长PFS至5.6个月、OS至12.1个月，并为不同亚组的患者均带来了PFS获益，整体安全性良好[7]。
HER2低表达/HR+晚期乳腺癌患者占41.8%，一系列的III期临床研究证实CDK4/6抑制剂联合AI/氟维司群明显延长了患者的PFS，尤其是非内脏转移患者延长更加明显，然而CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者预后不佳[8]。BYLieve研究入组CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的ER+、HER2-、PIK3CA突变患者，发现Alpelisib联合内分泌治疗可延长患者的PFS，有望成为CDK4/6抑制剂耐药进展后的优选方案[9]。BOLERO-2临床研究发现，与依西美坦单药相比，依维莫司联合依西美坦可明显延长患者的PFS（11.1月vs 4.1月，HR=0.38）[10]。ACE研究入组绝经后、激素受体阳性、HER2-、经既往内分泌治疗复发或转移的晚期乳腺癌患者，与单药依西美坦相比，西达本胺联合依西美坦显著改善了患者的PFS（9.2月vs 3.8月）[11]。
抗HER2靶向ADC类药物-------新突破
作为新一代ADC药物的T-DXd在与HER2结合并内化后，可透过膜的拓扑异构酶I抑制剂有效载荷从单克隆抗体中释放出来，然后通过造成灾难性的DNA损伤杀死目标肿瘤细胞和邻近的肿瘤细胞，产生旁观者效应，新一代优化的ADC技术提供的旁观者效应可能会在HER2低表达肿瘤患者中产生作用。DESTINY-Breast04研究入组接受过1-2线化疗进展的HER2低表达患者或内分泌耐药乳腺癌患者，结果发现与标准单药化疗相比，新型ADC药物T-DXd（DS-8201a）将中位无进展生存期提高了4.8个月（9.9月vs 5.1月），将中位总生存期提高了6.6个月（23.4月 vs 16.8月），其中HR阴性患者的无进展生存期提高了5.6个月（8.5月vs2.9月），中位总生存期提高了9.9个月（18.2月vs 8.3月），HR阳性患者的无进展生存期提高了5.6个月（10.1月vs 5.4月），中位总生存期提高了9.9个月（23.9月vs 17.5月）[1]。
排兵布阵------新思考
未来对于HER2表达乳腺癌治疗仍有很多问题亟待探讨，在晚期转移性乳腺癌中，是TROP2靶向ADC类药物还是HER2靶向ADC类药物优先？两者是否有协同作用？是否可联合免疫？在现有的治疗模式下，如何在合适的时间选择合适的药物，这些新型药物的真实世界如何？这些都有待我们进一步探索。
1. Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, Tsurutani J, Ueno NT, Prat A, Chae YS, Lee KS, Niikura N, Park YH, Xu B, Wang X, Gil-Gil M, Li W, Pierga JY, Im SA, Moore HCF, Rugo HS, Yerushalmi R, Zagouri F, Gombos A, Kim SB, Liu Q, Luo T, Saura C, Schmid P, Sun T, Gambhire D, Yung L, Wang Y, Singh J, Vitazka P, Meinhardt G, Harbeck N, Cameron DA; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35665782.
2. 黄香，蒋梦萍，殷咏梅等.2021年CSCO《乳腺癌诊疗指南》更新要点解读，中国肿瘤外科杂志[J]，2021，13（3）：209-215.
3. Li Y, Qiu Y, Li H, Luo T, Li W, Wang H, Shao B, Wang B, Ge R. Pyrotinib Combined With Vinorelbine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Multicenter Retrospective Study. Front Oncol. 2021 Apr 20;11:664429. doi: 10.3389/fonc.2021.664429. PMID: 33996589; PMCID: PMC8120312.
4. Twelves C, Cortes J, Vahdat L, Olivo M, He Y, Kaufman PA, Awada A. Efficacy of eribulin in women with metastatic breast cancer: a pooled analysis of two phase 3 studies. Breast Cancer Res Treat. 2014 Dec;148(3):553-61. doi: 10.1007/s10549-014-3144-y. Epub 2014 Nov 8. Erratum in: Breast Cancer Res Treat. 2015 Jan;149(1):313. PMID: 25381136; PMCID: PMC4243003.
5. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, Nowecki Z, Im SA, Yusof MM, Gallardo C, Lipatov O, Barrios CH, Holgado E, Iwata H, Masuda N, Otero MT, Gokmen E, Loi S, Guo Z, Zhao J, Aktan G, Karantza V, Schmid P; KEYNOTE-355 Investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9. PMID: 33278935.
6. Hodgson D, Lai Z, Dearden S, Barrett JC, Harrington EA, Timms K, Lanchbury J, Wu W, Allen A, Senkus E, Domchek SM, Robson M. Analysis of mutation status and homologous recombination deficiency in tumors of patients with germline BRCA1 or BRCA2 mutations and metastatic breast cancer: OlympiAD. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1582-1589. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.2154. Epub 2021 Sep 6. PMID: 34500047.
7. Bardia A, Tolaney SM, Punie K, Loirat D, Oliveira M, Kalinsky K, Zelnak A, Aftimos P, Dalenc F, Sardesai S, Hamilton E, Sharma P, Recalde S, Gil EC, Traina T, O'Shaughnessy J, Cortes J, Tsai M, Vahdat L, Diéras V, Carey LA, Rugo HS, Goldenberg DM, Hong Q, Olivo M, Itri LM, Hurvitz SA. Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021 Sep;32(9):1148-1156. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.002. Epub 2021 Jun 8. PMID: 34116144.
8. Pandey K, An HJ, Kim SK, Lee SA, Kim S, Lim SM, Kim GM, Sohn J, Moon YW. Molecular mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors in breast cancer: A review. Int J Cancer. 2019 Sep 1;145(5):1179-1188. doi: 10.1002/ijc.32020. Epub 2019 Jan 7. PMID: 30478914; PMCID: PMC6767051.
9. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, Drullinsky P, Ruiz-Borrego M, Neven P, Park YH, Prat A, Bachelot T, Juric D, Turner N, Sophos N, Zarate JP, Arce C, Shen YM, Turner S, Kanakamedala H, Hsu WC, Chia S. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):489-498. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00034-6. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 May;22(5):e184. PMID: 33794206.
10. Chandarlapaty S, Chen D, He W, Sung P, Samoila A, You D, Bhatt T, Patel P, Voi M, Gnant M, Hortobagyi G, Baselga J, Moynahan ME. Prevalence of ESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer: A Secondary Analysis of the BOLERO-2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2016 Oct 1;2(10):1310-1315. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.1279. Erratum in: JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):122. PMID: 27532364; PMCID: PMC5063698.
11. Jiang Z, Li W, Hu X, Zhang Q, Sun T, Cui S, Wang S, Ouyang Q, Yin Y, Geng C, Tong Z, Cheng Y, Pan Y, Sun Y, Wang H, Ouyang T, Gu K, Feng J, Wang X, Wang S, Liu T, Gao J, Cristofanilli M, Ning Z, Lu X. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):806-815. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30164-0. Epub 2019 Apr 27. PMID: 31036468.
苏公网安备 32059002004080号
