靶向治疗彻底打破了驱动基因突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗僵局，但EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins）NSCLC的治疗一直是让临床医师颇感棘手的问题。近日，【肿瘤资讯】特邀世界靶向治疗领域顶级专家——美国科罗拉大学的Ross Camidge教授和中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授分享EGFR ex20ins NSCLC的治疗经验和前沿研究进展。
医学博士、胸肺内科医师、教授
美国科罗拉多大学胸肺内科学系主任
研究领域专注於肺癌的研究和治疗
2018 ASCO Alex研究数据更新第一作者
曾担任多个国际性临床试验的课题组长
在JCO、JTO和新英格兰医学杂志等著名医学期刊发表了超过150篇文章
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会 委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 常委
中国抗癌协会肺癌专委会 委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委 副主任委员
中华医学会肿瘤分会青委 委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会 副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会 副主任委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会 常委
获得国家科技进步奖二等奖（第3位），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（第2位），第八届树兰医学青年奖等。
以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30余篇，包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、PNAS、Sci Advs、Cancer res、Clin cancer res、JTO等杂志。
入选国家“万人计划”青年拔尖人才、北京市科技新星。
《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》执笔人
特殊构象治疗困难重重，新型药物拨开层层迷雾
Ross Camidge教授：EGFR ex20ins突变在所有EGFR突变NSCLC中占比约10%，研究数据显示，中国和其他亚洲人群中19外显子缺失突变更常见，EGFR ex20ins突变相对比例较低。该突变和野生型EGFR结构非常类似，因此对于各类EGFR TKI均不敏感。最近美国有两款药物获批EGFR ex20ins突变适应证：第一种药物Mobocertinib是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在关键性研究中，研究者评估的客观缓解率（ORR）为35%，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为28%，缓解持续时间（DOR）约为17.5个月。Mobocertinib的血脑屏障通透性较差，最常见的不良反应是腹泻和皮疹[1,2]。另一种上市的药物是Amivantamab,这是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体。Amivantamab的ORR为40%，但需静脉注射，约60%的患者在首次使用时可能出现输液反应，但之后则很少再次发生[3]。目前这两种药物的ORR都低于50%，因此美国食品药品监督管理局（FDA）批准的适应证都是含铂化疗进展后EGFRex20ins突变晚期NSCLC的治疗。
王志杰教授：EGFR ex20ins属于相对少见的EGFR突变类型，占所有EGFR突变NSCLC的4%~12%，在不吸烟和亚洲患者中较为常见。总体来说EGFR ex20ins突变和19外显子缺失及L858R突变等EGFR经典突变的临床特征一致，但是EGFR ex20ins 突变肿瘤恶性度更高，传统化疗的疗效也更差。NSCLC人群基数巨大，即便EGFR ex20ins突变患者比例不高，也是相当大的患者人群，所以这几年越来越受到关注。遗憾的是不像EGFR经典突变，EGFR ex20ins突变的有效靶向药物不多，很多还在研究中。既往此类患者是采用驱动基因阴性患者的治疗模式，包括传统化疗±抗血管生成治疗或者免疫治疗，但是疗效欠理想。而EGFR TKI对EGFR ex20ins突变疗效有限。有研究评估了厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼对5种EGFR ex20ins突变体的抑制作用，结果显示活性不佳[4]。这些都提示需要针对EGFR ex20ins突变开发更多的治疗方式。随着目前研发的进行，有前景的治疗包括针对EGFR ex20ins突变的小分子TKI类药物，双抗类药物，抗体偶联药物（ADC）等，这些都构成了针对EGFR ex20ins突变的潜在治疗方式。
新型药物脱颖而出，EGFR ex20ins突变治疗初现曙光
王志杰教授：两类针对EGFR ex20ins突变的治疗药物值得关注。一类是针对EGFR ex20ins突变的小分子TKI药物，第二类是双抗类药物如EGFR/MET双抗，这两类药物展现出了非常好的疗效数据和应用前景。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项比较小分子TKI药物Mobocertinib和EGFR/MET双抗Amivantamab的匹配调整间接比较（MAIC）研究。结果显示，Mobocertinib在MAIC加权后的中位总生存期（mOS）是24.8个月，Amivantamab的mOS是22.8个月。IRC评估的Mobocertinib和Amivantamab MAIC加权后的ORR分别是29.5%和39.5%，二者的生存获益和ORR都非常类似。但是Mobocertinib作为口服小分子药物，相较于静脉用药更为便捷，患者依从性更好[5]。
除了这两个代表性药物之外，其他的一些药物也在开展相应临床研究，比如Poziotinib，DZD9008，CLN081，三代EGFR TKI如奥希替尼、伏美替尼等。相信未来随着这些药物临床试验结果的进一步公布和更新，将会为患者带来更多的治疗选择。
从结构到疗效，Mobocertinib和Amivantamab开创新型高效治疗模式
王志杰教授：Amivantamab和Mobocertinib已经被美国FDA批准用于EGFR ex20ins突变NSCLC患者的治疗。这是一个非常好的消息，为临床医生增添了治疗选择，必定会重塑EGFR ex20ins突变的治疗格局。这两种药物一个是大分子抗体类药物，一个是小分子药物，二者在结构上不同。Mobocertinib和传统EGFR TKI的设计类似，可以与EGFR中的C797形成共价相互作用。另一方面，20外显子中的氨基酸插入使C-螺旋转变为EGFR活性构象，这种改变和ATP结合口袋相距甚远。在研究EGFR ex20ins NPG突变体与奥希替尼对接模型中就发现了一个没有被占据的口袋，可通过在嘧啶环上的取代来实现。因此，Mobocertinib 的嘧啶环上引入异丙酯用于与该口袋的守门残基相互作用，并探测出 EGFR ex20ins突变体和野生EGFR之间构象上的差异。此外，Mobocertinib还可以选择性地与EGFR ex20ins突变体形成不可逆复合物。这些结构设计上的考量对于疗效具有重要影响。Amivantamab是首个进入临床的EGFR/MET双靶点特异性抗体，对于EGFR和MET双通路都有抑制作用。由于Amivantamab是抗体类药物，主要是和EGFR胞外域进行结合，此外，其Fc段可以和免疫细胞的Fc受体共价结合介导胞吞作用，起到抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）效应。这两种药物从设计上来说，对EGFR ex20ins突变可以产生临床疗效。
Mobocertinib在2021年9月被FDA批准用于治疗含铂方案失败后的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的治疗，获批是基于Mobocertinib的1/2期研究。研究入组了114例既往接受过铂类化疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，患者接受Mobocertinib 160 mg治疗。研究结果在去年ASCO会议上进行公布，IRC评估ORR是28%，研究者确认的ORR是35%，中位无进展生存期（mPFS）7.3个月，mOS是24个月，疾病控制率（DCR）达到78%，在这个既往难治的分子亚型中属于非常良好的数据。此外，结果显示对于既往接受过化疗±免疫治疗或靶向治疗的EGFR ex20ins突变患者，Mobocertinib具有类似疗效[1]。
去年世界肺癌大会（WCLC）上报道了Mobocertinib的开放标签多中心1/2期剂量递增和扩展队列的研究数据。在既往接受过铂类治疗（PPP）队列中，既往接受过免疫治疗和没有接受过免疫治疗的患者都具有类似的ORR[2]。Mobocertinib的不良反应主要是恶心、疲劳、皮疹等靶向治疗较为常见的不良反应，大多属于轻度，安全性可控。
Amivantamab是在2021年5月被FDA批准，批准是基于CHRYSALIS研究数据。IRC评估的ORR为40%，mPFS 8.3个月，mOS 22.8个月，表现亮眼[3]。
值得一提的是，Mobocertinib是首款及目前唯一获批专门用于EGFR ex20ins突变的口服靶向药物。NCCN指南也增加了对Mobocertinib用于EGFR ex20ins突变NSCLC患者的治疗推荐。在去年7月，药品评审中心（CDE）受理了Mobocertinib治疗既往接受过化疗失败后EGFR ex20ins突变晚期NSCLC治疗适应证。相信Mobocertinib将会很快在中国获批上市，惠及更多中国肺癌患者。针对EGFR ex20ins突变的药物会越来越丰富，应用前景也会更加广阔，给患者带来更好的获益。
EGFR ex20ins突变NSCLC治疗道阻且长，未来可期
Ross Camidge教授：目前，上述两种药物仅从临床试验数据上被证实有效，未能彻底改变EGFR ex20ins突变突变NSCLC患者窘迫的治疗局面。未来，我们应该进一步优化治疗方式，譬如对于Amivantamab，可以考虑联合化疗或者联合EGFR-TKI让患者实现更好的临床获益。对于Mobocertinib，应该提高其对血脑屏障的通透性，让其对EGFR ex20ins突变和EGFR野生型具有更高效的选择性，如此以来，药物才能具备高效低毒的特征，这是未来的必由之路。
王志杰教授：两种药物的临床研究都入组了既往接受过≥2线治疗的患者。Amivantamab正在开展针对经典EGFR突变人群耐药后的治疗研究，Mobocertinib正在开展针对EGFR ex20ins突变患者的一线治疗3期临床研究。一方面这两种药物显示出了有前景的疗效令人欣喜，但是另一方面两种药物确实还没有取得像三代EGFR TKI在敏感突变患者中的PFS数据，因此还需要积极探索联合治疗模式，研发针对EGFR ex20ins突变的新一代药物。
[1] Suresh S.Ramalingam,et al.Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Additional results from platinum-pretreated patients (pts)and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study. 2021 ASCO.abstract#9014.
[2] P. Janne, S. Ramalingam, T. Kim, et al. Mobocertinib in Platinum-Pretreated EGFR Exon 20 Insertion+ Metastatic NSCLC Patients With/Without Prior Anti-PD(L)-1 Therapy.2021 WCLC.abstract#FP09.01.
[3] Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402.
[4] Fang W F, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimeritinib in non-small-cell lung cancer. BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595.
[5] Sai-Hong l.Ou,Thibaud Prawitz,Huamao M.Lin, et al.Matching-Adjusted Indirect Comparison(MAIC)of Mobocertinib vs Amivantamab in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC) with EGFR Exon 20 Insertions (ex20ins).2022 ASCO.
材料审批编号：VV-MEDMAT-71065
材料审批日期：7/2022
排版编辑：Mikasa
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