由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。对于转移性结直肠癌（mCRC），关于原发灶切除、三药联合化疗等强化方案的探索在不断进行，以进一步提高疗效。晚期肝门鳞状细胞癌（SCCA）治疗选择有限，目前治疗以化疗为主，免疫检查点抑制剂（ICI）有望为患者带来获益。第152期十邑论坛将盘点今年ASCO年会上3项相关研究，探讨研究带来的临床启示。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
预计到2040年，CRC和SCCA的发病率将显著上升。然而在既往20年时间里，转移性或无法手术切除的晚期患者结局改善有限，5年总生存（OS）率仅提高了6%。在制定mCRC的治疗决策时首先需要思考一些关键问题。首先，治疗目标是什么？其次，患者是否具有临床症状，临床症状是否影响治疗，是否有导致梗阻或穿孔的风险？需要考虑肿瘤位置对于OS的影响，如右半肿瘤OS更差。此外，还需要考虑分子分析对预后的影响，如高度微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤预后良好，而BRAF V600E突变肿瘤预后较差。
LBA 3507：同时性不可切除转移性结肠癌患者中，切除原发肿瘤与否对预后的影响
一项2009年发表在JCO杂志上研究显示大多数接受前线化疗的Ⅳ期结肠癌患者不需要对原发肿瘤进行姑息性手术，数据支持在无梗阻、出血等特殊情况下，将化疗作为mCRC患者的标准治疗，而无需常规预防性切除原发肿瘤。既往关于原发肿瘤切除与否的研究大多是回顾性或非随机研究。两项前瞻性研究中，JCOG 1007研究由于无效而提前终止，研究显示合并同时性转移的mCRC患者中，原发灶切除并不能带来生存获益；而CAIRO4研究仅公布了短期生存情况，结果显示60天内系统治疗组有3例死亡，而原发灶切除后系统治疗组有11例死亡，也说明原发灶切除增加了mCRC患者的短期死亡率（表1）。
表1 原发肿瘤切除与否的相关研究
LBA 3507这项研究探索了具有同时性不可切除转移灶的结肠癌患者中，原发肿瘤切除与否对预后的影响。研究终点是OS。需要注意研究排除了广泛腹膜转移的患者，也不允许需要放疗的低位直肠癌患者入组。由于入组率低，研究样本量修订为392例，需要与CCRe-Ⅳ研究结合进行分析。
两组患者基线特征平衡。系统治疗组只有3%的患者接受了手术切除，而原发灶切除系统治疗组有24%的患者没有接受任何化疗。结果显示两组OS没有显著差异（图1）。
图1 LBA 3507研究OS
研究使用5.5年的时间完成入组，提示此类研究入组困难，需要改变方法或使用新型疗法。原发灶切除组24%的患者没有接受任何化疗，需要引起注意。研究结果显示结肠癌的位置似乎不影响结局。局限性在于RAS、BRAF等分子状态未知。研究显示对于晚期结肠癌患者来说，姑息性原发灶切除并不能改善OS，还需要多学科治疗来优化总体结果，并需要根据患者的临床症状制定个体化的治疗策略，以及考虑抗VEGF/EGFR等治疗和患者的MSI-H和BRAF状态等。
LBA 3506：FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗伴肝转移右半和/或RAS/BRAF V600E突变CRC患者的疗效
CAIRO5是一项FOLFOXIRI+贝伐珠单抗对比FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗伴肝转移初始不可切除、右半和/或RAS/BRAF V600E突变CRC患者的Ⅲ期研究。研究主要终点是无进展生存期（PFS）（图2）。
图2 CAIRO5研究设计
既往针对可切除mCRC肝转移患者的研究中，EORTC 40983研究未能证实术前新辅助治疗能够改善OS。EPOC研究显示西妥昔单抗新辅助治疗未改善mCRC患者进展后生存。JCOG0603研究显示CRC肝转移患者术后接受辅助mFOLFOX6化疗并不获益。而不可切除肝转移患者中，OLIVIA和CHARTA研究探索了FOLFOXIRI的疗效。OLIVIA研究显示FOLFOXIRI在总体切除率、R0切除和PFS方面都有改善。CHARTA研究结果尚未发表。而荟萃分析显示FOLFOXIRI对右侧、左侧结肠癌、直肠癌，RAS-BRAF野生型、RAS突变等群体有获益，而未包括BRAF突变患者。
CAIRO5研究中，两组患者基线特征平衡。研究进行了长期随访，结果显示FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组和对照组的中位PFS分别是10.6个月 vs 9.0个月（HR 0.77，P=0.038）（图3），FOLFOXIRI改善了肝转移灶R0切除和消融的效果（表2）。对于接受了原发灶切除的患者，在适当时机对肝脏转移灶进行干预可带来获益。
图3 CAIRO5研究PFS
表2 肝脏局部治疗情况
研究中右侧肿瘤、RAS和/或BRAF突变没有交互作用，还不清楚肿瘤位置是否RAS突变的独立因素，也不清楚研究是否排除了MSI-H患者。结果显示FOLFOXIRI+贝伐珠单抗显著改善了肝转移患者的PFS、客观反应率（ORR）和R0/R1切除率±消融率。但是患者肝外转移的风险同样存在，最终OS数据还需要进一步随访。
LBA 3508：阿替利珠单抗联合改良DCF（mDCF）一线治疗转移性或局部晚期SCCA的研究
之前研究显示ICI在SCCA中的ORR为11%~24%（表3）。EA2133和EPITOPES等研究证实了多种化疗方案的有效性。在法国，mDCF方案是治疗标准，而在法国以外的其他大部分地区，则采用卡铂联合紫杉醇方案。
表3 ICI在经治SCCA患者中的疗效
SCARCE-PRODIGE 60研究中，患者2：1随机接受阿替利珠单抗+mDCF或mDCF方案治疗。安全性方面，两组治疗相关严重不良事件（SAE）发生率分别是25.0% vs 12.1%。疗效方面，两组1年PFS率无显著差异，分别是44.2% vs 43.2%（图4）。
图4 SCARCE-PRODIGE 60研究PFS
基于之前的Ⅱ期研究，SCARCE-PRODIGE 60研究具有合理性。研究结果显示 亚组分析没有统计学差异，研究组更多治疗相关SAE发生。研究初步显示免疫联合化疗对于初治SCCA患者没有带来获益，但是免疫治疗的时机尚需进一步探索。此外，该治疗方案骨髓抑制发生率过高，对于肿瘤微环境的影响等问题还需要研究。
EA2176是一项正在开展的关于ICI在初治转移性SCCA患者中的随机Ⅲ期研究。研究将纳入未接受治疗的转移性SCCA患者，2：1随机分为纳武利尤单抗+卡铂+紫杉醇组或单纯化疗组，主要终点为PFS，并对肿瘤HPV ctDNA水平进行定量。此外， PODIUM-303研究将入组初治转移性SCCA患者，随机分为Retifanlimab+卡铂+紫杉醇组或单纯化疗组，主要终点为PFS。
综上，SCARCE-PRODIGE 60研究未达到主要终点。对于治疗选择有限的SCCA患者，mDCF为一种良好治疗选择。既往研究显示ICI用于SCCA患者可带来获益，关于ICI在此类患者中的探索将继续进行。
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