近年来，随着新药和大剂量化疗序贯ASCT的应用，多发性骨髓瘤（MM）患者生存期显著延长，但多发性骨髓瘤疾病仍无法治愈，复发不可避免，复发后如何治疗是骨髓瘤治疗中的重要问题。近日，《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》正式发布，其中推荐塞利尼索（商品名：希维奥®）用于首次复发MM患者的治疗，为更多患者尽早接受塞利尼索治疗并从中获益给予了建议和指导。【肿瘤资讯】特邀上海长征医院杜鹃教授对新版中国MM诊疗指南更新要点进行解读，并对新版指南中新增的首次复发治疗推荐药物塞利尼索进行讲解，同时邀请北京大学人民医院黄晓军教授、苏州大学附属第一医院吴德沛教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授对塞利尼索进入新版指南首次复发治疗推荐进行点评，详情如下。
上海长征医院血液科 主任
全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心 主任
2009年入选上海市“浦江人才”计划
2016年荣获第八届上海市青年科技英才
国际骨髓瘤工作组专家委员会委员（IMWG）
亚洲骨髓瘤工作网委员 (AMN)
中华医学会血液学分会青年委员
中国医师协会血液学分会 多发性骨髓瘤专业委员会
中国女医师协会血液专业委员会 多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组 副组长
北京大学血液病研究所所长
亚太血液联盟常委会主任
亚太细胞治疗学会主席
第九届中华医学会血液学分会主任委员及美国血液学会国际常委会委员
入选国家万人计划、杰青、长江学者，享受国务院政府特殊津贴
担任国家基金委创新群体，教育部、科技部创新团队学术带头人
国家重点学科、卫计委临床重点专科负责人，北京市重点实验室、工程实验室主任
任《中华血液学杂志》总编辑
主任医师、教授、博士生导师
苏州大学附属第一医院血液科主任
国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任
江苏省血液研究所副所长
苏州大学造血干细胞移植研究所所长
第十三届全国政协委员
中华医学会血液学分会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员
《中华血液学杂志》杂志总编辑
第十三届全国政协委员
华中科技大学同济医学院附属协和医院 院长
华中科技大学血液病学研究所所长
国家杰出青年科学基金获得者
国家科技进步二等奖获得者
“长江学者” 特聘教授
中华医学会血液学分会候任主委（血栓与止血学组组长）
中国医师协会血液学分会副会长
中国病理生理学会实验血液学会副主委
国际血栓与止血学会教育委员会委员
湖北省医学会血液病分会主委
中华血液学杂志/临床血液学杂志 副主编
Thrombosis Research/Thrombosis and Haemostasis 副主编
2022中国MM诊疗指南新增塞利尼索治疗首次复发及多线复发MM患者
杜鹃教授：本次指南修订中在诊断部分删除了活动性骨髓瘤诊断必须血/尿免疫固定电泳阳性，增加了少见类型骨髓瘤的描述；对危险分层部分进行了细化；对于难治复发患者治疗增加了包含卡非佐米、泊马度胺、塞利尼索方案的推荐，仍强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。支持治疗部分增加了血栓预防的推荐以及地舒单抗在骨髓瘤骨病中的应用。
具体更新内容如下：
1、诊断部分——此部分更新体现了诊断标准制定更精准、诊断定义细节更规范、罕见类型诊断更全面，具体包括：①首次纳入高危冒烟型骨髓瘤（SMM）的诊断标准，高危SMM是指SMM中符合以下3条中2条及以上：血清单克隆M蛋白≥20 g/L；骨髓单克隆浆细胞比例≥20%；受累/非受累血清游离轻链比≥20者。②删除“血清和/或尿出现单克隆M蛋白”此条界定，考虑到有1%—2%的MM患者M蛋白鉴定阴性的“不分泌性MM”。③不分泌型MM诊断标准：血清和尿液免疫固定电泳单克隆免疫球蛋白呈阴性，但克隆性骨髓浆细胞比例≥10%。④首次纳入了6个罕见类型的临床特征，包括IgD型、IgM型、IgE型、双克隆型、不分泌型、寡分泌型MM。⑤纳入巨灶型骨髓瘤（macrofocal multiple myeloma）的临床类型
2、危险分层部分：加入mSMART3.0预后分层判断。
3、新诊断MM的治疗：本版指南将适合ASCT患者的年龄由原来的＜65岁放宽到≤70岁且体能状况好的患者，或虽>70 岁，但经全身体能状态评分良好的患者，经有效的诱导治疗后应将自体造血干细胞移植作为首选。同时强调，对于年龄在65~70岁的患者，应在经验丰富的治疗团队进行仔细地体能状态评估后再进行ASCT。年龄放宽主要基于我国人群平均寿命的提高，并结合欧美国家指南推荐。对于初治不适合移植的患者初始诱导方案新增了”D-VMP”和“DRd”方案，删除了MPR方案。
4、复发难治性MM的治疗：新增首次复发尽可能选用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）等的3—4药联合化疗。增加了含卡非佐米、泊马度胺、塞利尼索等方案的推荐。增加含塞利尼索的方案包括塞利尼索/硼替佐米/地塞米松（SVd）、塞利尼索/泊马度胺/地塞米松（SPd）、塞利尼索/达雷妥尤单抗/地塞米松（SDd）、塞利尼索/卡非佐米/地塞米松（SKd）。仍强调自体造血干细胞移植（ASCT）对于适合移植患者具有不可替代的地位。
5、支持治疗：骨病的治疗增加皮下注射地舒单抗的应用以及删去氯屈膦酸药物。增加血栓预防的药物推荐，低危患者给予阿司匹林，高危患者根据危险程度给予预防或治疗剂量华法林、低分子肝素或口服抗凝剂。
塞利尼索多国获批，循证医学证据充分
杜鹃教授：塞利尼索是全球首个口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），可特异性抑制XPO1。目前，塞利尼索已在多国获批多项适应证，分别为：①中国：2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，与地塞米松联用组成的Xd方案，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。②美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。③韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）已接受至少四种既往治疗的RRMM成年患者及单药治疗至少二线治疗的R/R DLBCL成年患者。④以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。⑤新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线及以上MM患者及三线及以上R/R DLBCL患者。⑥澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）联合硼替佐米及地塞米松治疗二线及以上MM患者及联合地塞米松治疗三线以上MM患者。
目前在国内外针对塞利尼索开展了多项临床试验，在MM患者中显示出卓越的抗肿瘤活性。STORM试验[1]在多线治疗过的R/R MM中探索塞利尼索联合地塞米松（即Xd方案）方案的疗效和安全性，研究结果表明在多线耐药的R/R MM患者中仍然有26%的疗效，临床获益率（CBR）为40%，微小缓解(MR)以上患者的中位生存（mOS）达到15.6个月。
另一项III期BOSTON试验[2]前期结果显示，塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（XVd）与Vd相比，显著改善R/R MM患者的总缓解率（ORR）和中位PFS，并与较低的周围神经病变发生率相关，且OS也有获益的趋势。更新研究结果显示：塞利尼索及其新的作用机制可用于具有高危或标准风险细胞遗传学MM患者。无论MM细胞遗传学风险如何，患者从XVd的治疗中临床结局方面的获益均优于Vd。
MARCH研究[3]探索了塞利尼索联合地塞米松治疗中国人群R/R MM的疗效及安全性，研究共纳入82例患者，接受Xd治疗，总体ORR为29.3%，既往接受过达雷妥尤单抗治疗患者的ORR为33.3%，既往接受过CAR-T治疗的9例受试者的ORR达50%，中位缓解持续时间（DOR）为4.7个月，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，中位总生存（OS）未达到。同时，塞利尼索联合地塞米松的整体安全性良好。
另外，STOMP试验探索了Xd为基础的各种联合方案在R/R MM中的疗效及安全性，结果显示，XPd方案治疗R/R MM的RP2D的ORR是65%[4]。XKd治疗R/R MM患者总体ORR为78%，其中在三药（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及CD38单抗）难治患者的中位PFS为23.7个月[5]。另外，XDd在R/R MM患者中总体ORR达69%，中位PFS为12.5个月[6]。
总体来看，多项研究证实含塞利尼索的XPd、XKd和XDd、Xd联合治疗对于经过多线治疗的MM患者具有持久的临床疗效，且整体安全性可控，耐受性良好。
塞利尼索成为首次复发MM患者治疗新武器
杜鹃教授：随着越来越多的新药上市，中国的MM患者可选择的治疗不断增加，中国骨髓瘤的诊治状况越来越向国际标准化接轨。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索（Selinexor）的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。这就意味着国内将有众多R/R MM患者拥有了对抗MM的新式武器。
塞利尼索是一种全新机制的口服药物，通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡。目前，塞利尼索获得五大MM指南推荐，共5项治疗方案，16项重磅推荐：2022.V5 NCCN指南推荐方案包括：XVd、XDd、XPd、XKd、Xd；2022版CSCO指南推荐方案包括：XVd、XPd、XDd、XKd；2021版ESMO指南推荐方案包括：XVd、Xd；2022版CMDA指南推荐方案包括：XVd、XDd、XPd、XKd；2021版IMWG指南推荐方案包括：XVd。
塞利尼索首次纳入我国2022年MM诊治指南，体现了我国指南的前沿性和时效性，同时也体现了塞利尼索作为治疗骨髓瘤药物的重要性，为首次复发及多线复发MM患者提供了新的治疗策略，开创了新的治疗格局。
专家点评
塞利尼索获新版中国MM诊治指南推荐用于首次复发MM
黄晓军教授：MM是浆细胞恶性肿瘤，多发于老年患者。近年来，国内外MM诊治进展非常迅速，越来越多的新药、新治疗方案及新的治疗手段相继问世，显著改善了患者预后。上一版2020年中国MM诊治指南发布之后的两年内，国内有几种新药被获批用于MM的治疗。其中，塞利尼索作为具有全新作用机制的创新药物，通过与核输出蛋白XPO-1结合，激活抑癌蛋白，降低细胞内致癌蛋白水平，激活糖皮质激素受体通路等发挥抗肿瘤作用，该机制不同于目前的抗肿瘤靶向药，为MM患者提供了全新的治疗选择。基于塞利尼索独特的作用机制以及临床研究中展现出来的优异疗效和安全性，塞利尼索目前获得了多个国内外权威指南的推荐用于治疗复发难治性MM。
此次《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)》更新推荐塞利尼索的方案可用于治疗首次复发的MM，这就为患者尽早达到PR及以上疗效、顺利进行造血干细胞移植提供了机会。总之，未来随着更多临床研究和真实世界数据的揭晓，塞利尼索在MM治疗中的适用人群也会越来越广，更多MM患者将会从这款创新药物治疗中获益。期望大家能够更多更好地在临床实践中应用指南，规范化诊疗同时使更多患者用上新药新治疗。
塞利尼索获五大指南推荐，有望造福更多MM患者
吴德沛教授：近些年来，血液肿瘤治疗领域新药层出不穷，也正在逐步进入临床，正在改变血液肿瘤患者的治疗格局。《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)》不仅更加贴近临床，而且结合国际前沿研究进展，塞利尼索等新药在本版指南中都有体现，规范化诊疗离不开指南的指引，通过更好地解读指南，尤其是指南更新要点，进一步在临床中推广应用，对提升我国MM诊疗水平具有重要意义。
去年12月份，具有全新作用机制的核输出蛋白抑制剂塞利尼索在国内获批用于治疗复发难治性MM。时隔半年，《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)》更新推荐将塞利尼索用于首次复发MM患者的治疗，这无疑为更多患者能尽早接受塞利尼索治疗、尽早从塞利尼索治疗中获益带来了机会。截至目前，基于塞利尼索的5项治疗方案已获得NCCN、CSCO、ESMO、CMDA、IMWG国内外5大指南的16项重磅推荐。
总之，塞利尼索这款药物为MM患者的治疗注入了新的活力，为MM患者带来了新的希望。随着对塞利尼索研究的不断深入，相信未来塞利尼索在MM等血液肿瘤及实体肿瘤治疗中会有更优秀、更确凿的循证医学证据，能为更多患者提供新的治疗选择。
有力循证，持续探索，扎实推进
胡豫教授：在过去的十年中，MM的治疗结果不断改善，中位生存期显著延长，但这种疾病面前仍然无法实现治愈。尽管患者在最初治疗时出现了高水平的治疗反应，但最终都可能会出现疾病复发。塞利尼索作为全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂，去年年底也成功的在国内获批上市，为国内复发难治MM患者带来了新的治疗选择。新药的获批往往依赖循证医学证据，塞利尼索凭借优异的临床试验数据获得了国内外多个指南的重磅推荐。前不久，《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)》更新发布，本版指南紧跟时代变化及时更新，注入新的活力和内容，不仅纳入了塞利尼索等新药的应用，而且强调了临床实用性。其中，塞利尼索多项方案获得推荐，包括XVd、XDd、XPd、XKd、方案。尤其重要的是，此次指南更新推荐塞利尼索用于首次复发MM患者的治疗，这意味着患者能尽早使用塞利尼索、使患者可以接受挽救性移植，避免更多复发的风险、获得更好的生存预后。
目前塞利尼索正在国内开展多项临床研究，适应证涵盖MM、淋巴瘤及多种实体瘤。期待更多基于中国患者人群的数据公布，能为更多塞利尼索方案应用于临床提供更多、更好的循证医学证据，为更多肿瘤患者提供新的治疗选择，为推进中国肿瘤防治事业的发展进程贡献力量。同时，期望大家更多的引用指南，增加其国际影响力，使中国指南在国际上也占据重要地位。
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用，用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。
[1] Chari A, Vogl DT, Gavriotopoulou M, et al. Oral selinexor-dexamethasone for triple-class refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019;381:727–738
[2] Grosicki S, et al. Once-per-week Selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myoloma (BOSTON): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10262):1563-1573.
[3] Weijun Fu, et al. Phase 2 MARCH study of oral ATG-010 plus low dose Dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory Multiple Myeloma previously exposed to an Immunomodulatory Agent and a Proteasome Inhibitor. 2021 EHA PB1670.
[4] Darrell White, et al.ORAL SELINEXOR, POMALIDOMIDE, AND DEXAMETHASONE (XPD) AT RECOMMENDED PHASE 2 DOSE IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (MM).2021 EHA EP1008.
[5] CristinaGasparetto, et al.ONCE WEEKLY SELINEXOR, CARFILZOMIB, AND DEXAMETHASONE (XKD) IN CARFILZOMIB NONREFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (MM) PATIENTS. 2021 EHA S188.
[6] Cristina Gasparetto, et al.Selinexor, daratumumab, and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (MM). Journal of Clinical Oncology. 2020;38:15_suppl:8510-8510.
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