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【2022 ASCO】ARROW研究重磅更新，普拉替尼为RET变异甲状腺癌患者带来持续获益

2022年07月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

RET基因突变或融合是甲状腺髓样癌（MTC）和分化型甲状腺癌（DTC）的重要驱动基因。全球多中心ARROW研究显示特异性RET抑制剂普拉替尼治疗RET变异晚期甲状腺癌（TC）患者具有优异疗效，且安全性良好，实现了真正意义上的TC精准治疗。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ARROW研究再度更新，分析了纳入更多患者后的疗效和安全性数据。【肿瘤资讯】特邀ARROW研究中国主要研究者、天津市人民医院高明教授就本次更新数据做出解读。

高明

主任医师，教授，博士生导师

天津市人民医院 (南开大学人民医院) 院长

享受国务院特殊津贴

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会前任主委

中华医学会肿瘤学分会甲状腺癌专业委员会主任委员

中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会候任主任委员

中华医学会肿瘤学分会副主任委员

中国抗癌协会理事会常务理事

国家肿瘤临床医学研究中心副主任

天津市抗癌协会甲状腺癌专业委员会主任委员

国际头颈肿瘤联盟委员

亚太甲状腺外科协会委员

2018天津首批海河医学学者

研究详情

普拉替尼是一种强效选择性RET抑制剂，对于RET异常TC患者具有疗效。在Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究之前的分析中（数据截止于2020年5月22日），初治RET突变MTC患者ORR是71%（15/21），之前接受过多激酶抑制剂（MKI）卡博替尼和/或凡德他尼（C/V）治疗的RET突变MTC患者，接受普拉替尼400mg QD治疗的总反应率（ORR）是60%（33/55），经治RET融合阳性（RET-fp）TC患者的ORR是89%（8/9）^[1]。本次ASCO会议上更新了这些队列中意向治疗（ITT）人群数据分析^[2]。

更新数据纳入2021年4月12日前入组ARROW研究的RET异常局部晚期/转移性TC患者。患者接受普拉替尼400mg QD治疗。Ⅱ期部分的主要终点包括设盲独立委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的ORR和安全性。关键次要终点包括反应持续时间（DoR），无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。

分析包括134例RET突变MTC患者，其中67例初治患者，67例接受过C/V治疗的患者；21例RET融合甲状腺癌患者，之前均接受过系统治疗（表1）。

表1. 入组患者基线特征

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在接受过之前C/V治疗的RET突变MTC患者中，ORR为50.7%（34/67；95% CI 38.2-63.2），包括2例完全缓解（CR），32例部分缓解（PR），中位DoR 25.8个月（95% CI 18.0-未达到 [NR]），中位PFS 24.9个月（95% CI 19.7-31.2）。初治RET突变MTC患者的ORR 71.6%（48/67；95% CI 59.3-82.0），包括4例CR，44例PR，中位DoR和中位PFS均未达到。经治RET融合阳性TC患者的ORR 85.7%（18/21；95% CI 63.7-97.0），包括3例CR，15例PR，中位DoR 17.5个月（95% CI 16.0-NR），中位PFS 19.4个月（95% CI 13.0-NR）。所有队列的中位OS尚未达到（表2，图1-3）。

表2. 具有可测量疾病和ITT人群的ORR和DoR

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图1. 所有RET突变和RET-fp患者对普拉替尼的反应

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图2. RET突变MTC患者的PFS

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图3. 经治RET-fp TC患者的PFS

172例接受普拉替尼400mg QD治疗的患者纳入安全性分析。最常见治疗相关不良事件（TRAE）包括天冬氨酸转氨酶升高（39%）、贫血（35%）、高血压（33%）和白细胞计数降低（30%）。严重TRAE发生率为16%，最常见严重TRAE为肺炎（3%）。5%的患者因TRAE终止普拉替尼治疗。1例患者在接受普拉替尼治疗44天后因TRAE死亡（肺孢子菌肺炎）。

更新分析纳入了更多患者，结果显示不论突变类型或融合伴侣，普拉替尼持续在RET异常TC患者中显示出高疗效和可控的安全性特征。

研究点评

对于肿瘤分子生物学的理解促进晚期TC的治疗进入靶向新时代，临床对于选择性更高、疗效更佳的治疗药物的探索在不断进行。

精准医学的发展推动了TC治疗质的攀升。研究发现RET基因异常是TC发生的重要驱动基因。RET原癌基因编码酪氨酸激酶受体，发生异常时可活化下游MAPK通路和PI3K通路，促进细胞增殖生长，从而导致甲状腺癌的发生发展。其中，RET融合常见于甲状腺乳头状癌（PTC）中，RET突变常见于MTC中^[3]。RET基因异常的发现引领了TC精准治疗的发展。普拉替尼为受体酪氨酸激酶RET抑制剂，可选择性抑制RET激酶活性，对RET融合、活化突变和耐药突变具有强效和高选择性抑制作用。临床前研究显示普拉替尼具有更强的靶点特异性和抑制能力，对RET的选择性是其他MKI的100多倍，对于各种RET基因变异导致的肿瘤具有强效抑制作用^[4]。

ARROW研究是一项普拉替尼治疗RET变异实体瘤的全国多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究。其结果多次在大型国际会议上进行报道。本次更新数据中共包括155例患者，142例疾病可评估患者中，62例初治RET突变MTC患者的ORR达到77.4%，疾病控制率（DCR）达到95.2%。患者从普拉替尼治疗中可获得长期获益，患者中位DoR、PFS和OS均未达到。61例经治RET突变MTC患者ORR达到54.1%，DCR 93.4%。19例普拉替尼治疗RET融合阳性经治TC患者同样具有优异疗效，ORR 89.5%，DCR 100%，中位DoR 17.5个月^[2]。扩大样本量后再度证实普拉替尼具有高反应率和持续获益。

2021年美国甲状腺协会（ATA）年会报道了中国患者队列数据。普拉替尼治疗中国RET突变MTC患者具有和全球人群一致的良好获益。26例可评估患者中，ORR 73.1%，DCR 84.6%，中位DoR尚未达到，9个月DoR率100%，且在中国患者中同样安全性良好，无患者因TRAE终止治疗或死亡^[5]。基于以上优异结果，普拉替尼先后被美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药物监督管理局（NMPA）批准用于RET突变MTC和RET融合阳性TC成人和12岁以上儿童患者，成为此类患者的标准治疗。目前普拉替尼已经被《NCCN甲状腺癌指南》、中国抗癌协会甲状腺癌专委会《晚期甲状腺癌靶向药物应用中国专家共识》、《中国肿瘤整合诊疗指南（CACA）-甲状腺癌》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺髓样癌诊疗指南》等多部国内外权威指南及专家共识推荐用于RET突变和融合晚期TC患者的治疗。

作为高效高选择性RET抑制剂，普拉替尼明显改善了RET变异晚期TC患者的预后，为患者带来疗效优越、安全性高的治疗方式。因此所有晚期MTC和DTC患者应常规进行RET检测，以获得从靶向治疗中获益的机会。期待临床研究阶段性成果在临床实践中不断持续放大，为晚期TC患者带来巨大生存希望。

参考文献

[1] Subbiah V, et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors. 2020 ASCO Abstr 109.

[2] Mansfield AS, et al. Pralsetinib in patients (pts) with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (TC): Updated data from the ARROW trial. 2022 ASCO Abstr 6080.

[3] Prete A, et al. Update on Fundamental Mechanisms of Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:102.

[4] Subbiah V, Gainor JF, Rahal R, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018;8(7):836-849.

[5] Gao M, Zheng X, Wang Y, et al. Efficacy and Safety of Pralsetinib, a Selective RET Inhibitor, in Chinese Patients with Advanced RET-mutant Medullary Thyroid Cancer (MTC). 2021 ATA LBA3.

责任编辑：Hedy
排版编辑：Alissa