按照WHO分类，边缘区淋巴瘤(MZL)可分为三种亚型：粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、脾脏MZL和淋巴结MZL。除此之外，MZL还包括其他变体，如淋巴结MZL的儿童亚型和免疫增殖性小肠疾病（IPSID，一种MALT淋巴瘤）。MZL发病之前的癌前病变为边缘区克隆性B细胞淋巴细胞增多症（CBL-MZ）。由于累及器官的特异性，MZL的临床表现范围较广，其诊断和治疗需要多学科综合会诊。《新英格兰医学杂志》（NEJM）2月发表综述|边缘区淋巴瘤，详细介绍了MZL的流行病学特征、生物学特征、临床表现、诊断、治疗以及预后等。【肿瘤资讯】现特此整理，以飨读者。
流行病学特征
MZL是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的第三大常见类型，仅次于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。在美国，2001年至2017年，MZL的发病率每年增加1.0%（这在一定程度上也反映了诊断能力的提高）。此外，随着时间的推移，MZL亚型分布也发生了变化：结外MZL病例数量相对减少，而脾脏MZL病例数量增加。MZL在时间和地理方面的特征差异可能反映了易感因素的变化，如幽门螺杆菌（Hp）和丙型肝炎病毒(HCV)感染。在淋巴结外MZL中，病变部位的分布也随时间推移而改变。特别值得注意的是，胃MZL发病率的减少，可能与Hp感染率下降、Hp根除治疗和质子泵抑制剂的广泛应用相关。
MZL的发病率随年龄增长而呈指数升高，男性发病率高于女性；但唾液腺和甲状腺的结外MZL则在女性中更常见，可能与唾液腺和甲状腺自身免疫病在女性中更常见有关。
MZL发病与慢性感染和自身免疫病密切相关。Hp引发的慢性胃炎是胃MZL的危险因素，其他部位的结外MZL也与微生物相关，包括眼附属器MZL（与鹦鹉热衣原体相关）、皮肤MZL（伯氏疏螺旋体）以及小肠MZL（空肠弯曲杆菌）。HCV感染，特别是并发冷球蛋白血症时，可引起淋巴结和脾脏MZL以及某些部位的结外MZL。肺部MZL可能与木糖氧化无色杆菌感染相关，但病因学尚未确证。干燥综合征和桥本甲状腺炎分别易患唾液腺和甲状腺MZL，部分肺MZL可能从淋巴细胞间质性肺炎演变而来。MZL家族聚集现象提示存在遗传因素，包括HLA和IGHV位点的易感等位基因。
总的来说，感染、自身免疫性疾病和MZL之间具有临床相关性，因此预防或早期治疗易感感染可避免MZL
通过根除Hp感染可降低胃MZL的发病率
治疗HCV感染可降低病毒学持续应答患者的淋巴瘤风险
干燥综合征或桥本甲状腺炎患者如果发生单侧、坚硬、无痛性腺体肿胀且不消退应及时就诊，对可疑病灶进行活检以明确诊断。
表1. MZL的易感状条件的解剖学分布及分子特征
生物学特征
胃MZL是体现从正常B细胞到恶性边缘区B细胞的多步骤、抗原驱动的转变的最佳特征模型（图1A)：器官特异性慢性炎症产生免疫反应，优先扩增B细胞克隆，反应性B细胞受体嵌入支持性免疫微环境中。然后，通过炎症微环境激活获得分子学损伤，解除通路调节使肿瘤不再依赖于微环境，从而导致淋巴瘤持续进展。
MZL具有解剖部位特异性，体细胞突变的免疫球蛋白基因偏移使用，以及抗原亲和力持续成熟（表1），表明淋巴瘤的扩增是由淋巴瘤发生的组织微环境中暴露的自身抗原或同种抗原驱动的。但MZL抗体识别的表位在很大程度上未知，不一定与相关病原体直接相关。
此外，不同部位的基因变化也截然不同（表1），尽管它们通常汇聚到对正常MZL细胞稳态至关重要的劫持（hijack）信号通路，包括B细胞受体、核因子κB(NF-κB)和NOTCH（1B)。
在结外MZL中， 14号染色体上免疫球蛋白重链位点(IGH)t(1；14)(p22；q32)和t(14；18)(q32；q21)的易位分别导致BCL10和MALT1上调。但t(14；18)(q32；q21)中IGH的融合伴侣基因并非BCL2，BCL2是滤泡性淋巴瘤类似易位的特征基因。t(11;18)(q21;q21)易位产生BIRC3/MALT1融合蛋白，通过各种机制激活NF-κB。
t(11;18)(q21;q21)BIRC3/MALT1易位是结外MZL中最常见的易位（占病例的15～50%），尤其是胃和肺的MZL。
t(14;18)(q32;q21)IGH/MALT1易位见于15%~20%的非胃肠道结外MZL。
t(3;14)(p14.1;q32)FOXP1/IGH易位与紧邻IGH位点的FOXP1转录因子并列可见于10%的结外MZL（主要累及甲状腺、眼附属器和皮肤部位）。
t(1;14)(p22;q32)BCL10/IGH易位罕见（见于1~2%的病例），仅在胃、肺和皮肤的MZL中已有报道。
图1. MZL的抗原驱动的分子发病机制 A显示幽门螺杆菌相关胃MZL的发生过程。B显示MZL中反复受到遗传损伤影响的分子。
TNFAIP3（NF-κB的主要负调控因子）的突变和缺失广泛发生在结外MZL中，尤其是眼附属器病变中。
唾液腺MZL的特征为TBL1XR1和GPR34突变。GPR34是一种G蛋白偶联受体，在唾液腺MZL中也被t(X;14)(p11.4;q32)所失调。突变的TBL1XR1是一种表观遗传修饰因子，可协调致淋巴瘤转录的再编程，并阻断B细胞分化为浆细胞。另一个参与表观遗传基因调控的基因TET2的突变对甲状腺的MZL具有特异性。此外，TET2突变也会阻断B细胞向浆细胞的分化。
脾脏和淋巴结MZL具有相同的遗传背景，其特征为NOTCH基因突变（如NOTCH2、NOTCH1和SPEN）、NF-κB基因突变（如TNFAIP3、BIRC3和TRAF3）和KLF2突变（NOTCH和NF-κB信号的主要调节因子）。KLF4，KLF2的类似物，也经常被脾脏MZLs的异常甲基化失活。在约25%的脾和淋巴结MZL病例中观察到3号和18号染色体三体同时存在。约30%的脾脏MZL的特征为7q31–32缺失。但脾脏MZL很少存在转录活性免疫球蛋白基因位点CDK6与常见易位并列。
脾脏MZL中主要有两个基因簇，以涉及的基因命名：NNK（大约60%的病例）以影响NF-κB、NOTCH和KLF2的突变为特征；DMT（大约30%的病例）以TP53（其在DNA修复中的作用缩写为“D”）、MAPK和TLR的突变为特征。两个簇具有不同的临床病理特征。脾脏MZL同时具有免疫抑制微环境（50%）或免疫静止性微环境（50%）。
5%~10%得MZL可转化为侵袭性淋巴瘤，但相关机制知之甚少。在DLBCL中以NOTCH2突变和BCL6染色体易位为特征的分子亚组（C2和BN2），可能便是转化的MZL。
临床表现
MZL的临床症状多种多样。
结外MZL的表现多为受累部位肿瘤浸润相关的症状：
胃MZL表现为上腹痛或消化不良症状、体重减轻或胃肠道出血；
IPSID表现为腹泻、腹痛和吸收不良；
眼附属器MZL表现为缓慢生长的肿物或眼睛红肿；
唾液腺和甲状腺MZL表现为生长缓慢的无痛肿物；
皮肤MZL多累及躯干或上肢，出现红色或紫红色皮肤丘疹、斑块或结节；
肺MZL多无症状，在影像学检查中偶然发现肺部结节。结外MZL的诊断需要对受累组织进行活检。
CBL-MZ、脾脏MZL和淋巴结MZL多为播散性疾病。患者可无症状，因偶然发现淋巴细胞增多、脾肿大或外周淋巴结无痛性肿大而就诊。
脾脏或淋巴结MZL患者就诊时可能表现为全血细胞减少、巨脾或淋巴结肿大；如在随访期间出现前述症状，提示疾病进展。全身症状如发热和盗汗非常罕见，一旦出现，则应考虑是否转化为侵袭性淋巴瘤。
约30%脾脏MZL或CBL-MZ患者有血清免疫球蛋白副蛋白，20%脾脏MZL患者有副肿瘤性自身免疫病的症状。因此，出现副蛋白血症或副肿瘤性自身免疫病症状的患者应疑诊脾脏MZL和CBL-MZ，并完善相关检查。
诊断
确诊MZL基于肿瘤组织活检，并根据病理学特征和临床表现进行诊断。
结外MZL在慢性炎症基础上发生，因此如果活检取材不足，则很难鉴别这两种疾病。
如果怀疑结外MZL，临床医生应尽可能获取较大体积的活检标本，因为小标本无法提供足够的组织。影像学检查有助于判断结外MZL受累部位并引导诊断性活检。
胃活检标本进行Wotherspoon评分或证实单克隆性有助于鉴别淋巴瘤与炎症。
MZL诊断不应采用细针穿刺细胞学检查，原因在于该方法无法鉴别小淋巴瘤细胞与反应性B细胞，且无法检查组织结构。
脾MZL的确诊有赖于脾组织学检查，但目前很少采用脾切除术治疗MZL。因此对于临床发现脾肿大的患者，可通过检查血液和骨髓间接诊断脾MZL。但有时即便经过全面的病理学检查（包括细胞遗传学和分子学检查），也无法根据骨髓组织学特征确诊脾MZL。此外，如果不直接作脾脏组织学检查，很难鉴别脾MZL和脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤。
淋巴结MZL是一种原发性淋巴结淋巴瘤，常累及全身。对于罕见的局灶性淋巴结MZL，临床医生应排除隐匿性原发性结外MZL播散至引流区域的淋巴结。
CBL-MZ是一种癌前病变，多为无症状者在常规血液检查时偶然发现。其特征包括持续性淋巴细胞增多、骨髓中出现与MZL相似的细胞，且不伴脏器肿大。
MZL缺乏诊断性生物标志物，而且可能与其他惰性B细胞淋巴瘤混淆。只有通过全面病理检查并综合临床症状、形态学、表型、细胞遗传学和分子学特征，才能确诊（图2）。
图2. MZL和其他形式小B细胞肿瘤的鉴别诊断。热图中的每行代表一种小B细胞肿瘤，每列代表一种诊断生物标志物。具有该生物标记的病例比例用底纹表示，底纹最深表示比例最高。
预后
MZL的病程通常是惰性的，尤其是结外MZL患者（图3）。
该病可影响预期寿命，但患者中位生存期仍可超过10年。与匹配的普通人群相比，淋巴结MZL患者的相对生存率最低。初始治疗2年内疾病进展是预后不良的最强指标。2年内复发或进展的患者（约占20%）的中位生存期仅3~5年，而其余约80%患者的预期寿命与年龄匹配的普通人群相似。
大多数皮肤MZL的惰性程度极高，尤其是从表达IgM转换至另一种重链亚型免疫球蛋白的MZL。
还有一种较为少见的疾病，即表达IgM的皮肤MZL，其病程与其他结外MZL相似，容易复发并出现皮肤外播散。
MALT国际预后指数可用于结外MZL的预后分层，HPLL评分（以用于计算评分的因素命名：血红蛋白、血小板计数、乳酸脱氢酶和肺门外淋巴结肿大）可用于脾脏MZL的预后分层。由于儿科病例的预后很好，因此疾病发作时的年龄是淋巴结MZL仅有的较为一致的预后因素。所有MZL亚型在转化为侵袭性淋巴瘤后，预后不良。
图3. MZL患者的总生存期
分期和缓解评估
MZL的分期需要广泛的研究，且根据疾病部位不同而不同。
脾脏和淋巴结MZL的分期可根据Ann Arbor分期系统的Lugano改良版予以确定，但关于胃MZL分期的最佳方法仍有争议。最近的分期系统建议使用内窥镜，对来自胃、十二指肠和胃食管交界处以及每个外观异常部位的多个活检标本进行内镜检查。此外，内镜超声检查有助于确认胃MZL向胃周淋巴结播散以及评估胃壁浸润深度，是一种可预测幽门螺杆菌根除应答的指标。对于非胃肠道疾病患者，尤其是原发累及肺、上呼吸道和唾液腺的患者以及伴有幽门螺杆菌感染的患者，无论原发部位如何，均应考虑进行内窥镜检查，以发现临床无症状的胃局部病灶。
影像学检查可用于评估结外MZL的疾病播散、测量脾脏大小并识别脾MZL的肺门外淋巴结，以及测量淋巴结MZL的淋巴结大小、受累区域数量和隐匿性结外定位，应探查颈、胸、腹、骨盆、眼眶和唾液腺。在影像学技术中，现代扫描技术可检测到相当大比例的MZL ，因此PET-CT接受度越来越高。且如果计划进行局部治疗，PET-CT对于排除全身性疾病尤其有用；此外，如果怀疑发生转化（例如由于B症状和肿瘤快速生长），PET-CT还可指导决定活检的靶病灶。
脾和淋巴结MZL必须进行骨髓和外周血形态学分析以及流式细胞术，以排除白血病疾病。结外MZL骨髓活检是可选项，但如果出现未明血细胞计数异常，或计划进行局部治疗，则建议进行骨髓活检。
MZL的治疗缓解评估取决于原发受累部位，结外MZL患者需要进行部位特异性评估，而淋巴结MZL患者的评估可能与滤泡性淋巴瘤相同。此外考虑到脾脏MZL的特殊临床表现（模拟慢性淋巴细胞白血病），建议使用评估缓解的特殊标准，这一标准需要考虑骨髓和血腔（blood compartments）中的病变减少程度。
初始治疗
对于无症状的晚期患者，延迟治疗不影响生存，因此建议采用积极监测的策略。
在合并慢性HCV感染的患者中，即使MZL无症状且不需要立即治疗，也应治疗并治愈肝炎。在高达70%的患者中，通过直接抗病毒药物治疗可诱导MZL消退。
对于胃MZL，无论分期如何，所有Hp感染患者均应根除细菌。几乎所有患者均可成功根除Hp，但约20%的患者需要采用替代方案完成第二个疗程。
对于局限性、Hp阳性的胃MZL患者，初始治疗的目标仅限于根除Hp，即可诱导淋巴瘤消退。四分之三的患者可获得长期控制。肿瘤缓解速度较慢，组织学缓解需要数周至一年以上。
抗生素治疗后的随访研究显示，许多患者在淋巴瘤组织学消退后单克隆B细胞可持续存在，还可出现暂时性分子学/组织学复发（但无疾病复发的临床或内镜下证据），这些患者可采取期待疗法（亦即观察等待）。
Hp阳性的胃MZL患者不应采用胃切除术，因为手术的并发症发生率和复发率较高。此外辅助化疗对提高疾病控制率无益。
携带t(11；18)(q21；q21)BIRC3/MALT1易位的胃MZL更容易处于晚期，且Hp多为阴性。如果Hp阳性，抗生素疗效一般较差。因此，NCCN指南建议（但ESMO不建议），通过荧光原位杂交检测淋巴瘤活检标本有无t(11;18)（q21;q21）BIRC3/MALT1易位。携带染色体易位且Hp阳性患者首先接受抗生素治疗，然后接受局部放疗。
对于非胃部结外MZL，抗生素的疗效尚未证实。通过抗生素治疗鹦鹉热衣原体对眼附属器MZL的疗效存在争议。抗生素治疗空肠弯曲杆菌可能对IPSID有益。
对于局灶性、Hp阴性的胃MZL患者，抗生素治疗可能无效，但由于偶有抗生素治疗后淋巴瘤缓解的报道，说明抗生素仍有一定价值。这些结果可能表明微生物检测为假阴性，或存在其他微生物感染。如果此类患者接受抗Hp治疗3~6个月后MZL未消退，则应考虑新的治疗方案。
对于局灶性、Hp阴性的胃MZL患者以及抗生素治疗后淋巴瘤未缓解的患者，胃和胃周淋巴结放疗可获得极佳的疾病控制，几乎所有患者可达到完全缓解和治愈。仅有5%~10%的患者后期复发。
非胃部结外MZL
放疗也是局灶性、非胃部结外MZL的首选治疗方案，约90%患者可获得长期局部控制，但长期并发症可能包括腮腺放射后的口干、甲状腺放射后的甲状腺功能减退以及眼眶放射后的白内障、干眼等。放疗联合辅助化疗未能提高治愈率。
对于结外MZL，根治性手术并不优于小范围手术，而且容易出现局部并发症和生活质量下降。对于不适合放疗的孤立性肿瘤（例如肺部或浅表部位肿瘤，如皮肤、结膜和泪腺），可采用手术治疗。如果肿瘤完整切除，可以对患者进行密切监测；如果手术切缘阳性，应给予辅助治疗以防止复发。
晚期MZL很难治愈，尽管有可能缓解，但患者会反复复发。其治疗重点是减轻症状并改善生活质量。对于脾MZL患者，启动初始治疗的指针包括进行性或症状性脾肿大，以及进行性血细胞减少。对于晚期结外或淋巴结MZL患者，如果肿瘤负荷较高，则应接受治疗。对于仅有副肿瘤性自身免疫病症状的患者，也应进行治疗。
有症状的晚期MZL的最佳治疗策略是基于利妥昔单抗的方案。利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥的疗效优于苯丁酸氮芥或利妥昔单抗单药治疗。利妥昔单抗单药治疗的长期疾病控制率为50%，而苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗的长期疾病控制率达68%；但两种方案的总生存曲线是重叠的。在惰性淋巴瘤中，苯达莫司汀联合利妥昔单抗与含阿霉素的方案的疗效相当，且毒性较少。在MZL中，为了进一步降低并发症发生率，苯达莫司汀联合利妥昔单抗可用药4个周期。
尽管联合治疗没有明确的生存优势，但对于症状严重或肿瘤较大的患者，以及极度渴望能够获得长期无需治疗的患者，联合治疗可能优于利妥昔单抗单药治疗。基础化疗药物应根据患者年龄和健康状况以及器官功能选择（例如苯丁酸氮芥或苯达莫司汀）。利妥昔单抗维持治疗目前没有生存获益的证据。
历史上，脾切除术一直是脾MZL患者的首选治疗方法，还能够明确病理诊断。但对脾门以外淋巴结广泛受累或骨髓严重受累导致血细胞减少的患者无益。此时，首选的初始治疗方案逐渐转为利妥昔单抗（联合/不联合化疗）。
复发后的治疗
复发MZL的治疗应遵循个体化原则，并受多种因素影响，包括组织学转化、疾病分期和程度、症状、受累器官、既往治疗的线数和类型、缓解持续时间以及患者的健康水平等。
尽管大多数复发性结外MZL患者需要全身治疗，但部分患者也可考虑局部治疗，包括抗生素治疗后淋巴瘤未消退的局部胃MZL和放射治疗野外的孤立性复发皮肤MZL。
无症状的复发性、晚期、非转化型MZL可以采用期待疗法。
如果MZL患者出现症状，可采用的二线及后续全身治疗方案包括利妥昔单抗单药、利妥昔单抗为基础的化疗、来那度胺+利妥昔单抗、BTK抑制剂（伊布替尼）或PI3K抑制剂。
如果初始治疗后的缓解期限较长（≥24个月），则复发后可重复利妥昔单抗单药或化学免疫治疗（相同方案或替代方案）。
对于化学免疫治疗后缓解时间较短的患者，可考虑采用来那度胺+利妥昔单抗、伊布替尼单药、copanlisib或umbralisib等。
以蒽环类药物为基础的免疫化疗、自体干细胞移植以及CAR-T细胞免疫疗法适用于MZL转化为侵袭性淋巴瘤的患者。
未来展望
随着对于不同解剖部位的肿瘤遗传学、微环境和微生物群之间相互作用的深入理解，有助于优化靶向治疗药物的选择，并且尽早发现提示疾病早期进展的生物标志物。目前，新的靶向治疗药物（针对MALT1、IRAK1/4和CXCR4等通路的抑制剂）和新型免疫治疗（检查点抑制剂、抗体偶联药物、双特异性抗体和细胞治疗）也在探索中。此外，由于人们认识到MZL与氟脱氧葡萄糖的亲和力，PET-CT的价值也已被重新评估。
Davide Rossi, Francesco Bertoni, Emanuele Zucca. Marginal-Zone Lymphomas. N Engl J Med . 2022 Feb 10;386(6):568-581. doi: 10.1056/NEJMra2102568.
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