免疫治疗的问世将推动目前MSI-H肠癌患者治疗模式出现巨大转型。在这一历史巨变过程中，如何看待随之而来或优或劣的改变，以及如何调整未来前进的方向？在今年中国胃肠道肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会上，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科行政副主任李健教授为我们带来以下解读和思考。
致力于基于分子分型的消化道恶性肿瘤个体化药物治疗、多学科综合治疗与新药临床试验
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会副主委
中国临床肿瘤学会临床研究专委会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委
中国医师协会外科分会MDT专委会常委兼青委主委
中国医师协会结直肠癌分会肠癌肝转移学组副主委
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员兼青委副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长
医促会软组织肿瘤专委会副主委
免疫治疗在MSI-H肠癌中的循证医学证据
一线证据
KEYNOTE-177研究显示：帕博利珠单抗一线治疗MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）患者的PFS获益优于化疗。然而，尽管与化疗相比，帕博利珠单抗继续显示出持久的抗肿瘤活性和更少的治疗相关不良事件，但两个治疗组之间的总生存期没有显著差异。从统计学的角度看，原因或许有二：①事件数不够，导致Power降低；②Cross-over的影响（详情请点：梁斐教授：从统计学视角解读KEYNOTE-177研究设计及结果）。与此同时，这也提醒临床医生如何去优化该人群的一线治疗。
图1.KEYNOTE-177研究结果
2020ASCO年会公布了2 期CheckMate-142研究长期随访结果：纳武利尤单抗（NIVO）+伊匹木单抗（IPI）可获得更好的RR与PFS：试验组2年PFS率为74%，RR率为69%。证实双免治疗的数据是好于单免治疗，也为临床提供了一个很好的一线治疗选择。
图2.CheckMate-142结果（2020ASCO年会）
术前（新辅助）证据
术前证据中最早问世的是NICHE研究 (NCT03026140)。在这项研究中，错配修复缺陷 (dMMR) 和错配修复熟练 (pMMR)肿瘤患者术前接受单剂伊匹木单抗和纳武利尤单抗。虽然术前新辅助治疗时间不长，但病理完全缓解（pCR）率非常高，dMMR患者100%可以获益，pCR率是60%。今年发布的随访25个月的最终数据显示，dMMR患者的pCR提高到69%，开启了结直肠癌新辅助免疫治疗的先河。来自中国的PICC研究证实，在MSI-H肠癌人群中，给予特瑞普利单抗+COX2抑制剂新辅助治疗可以获得较高pCR率（76%）。
图3.NICHE研究Poster
今年ASCO年会上，LBA5研究公布了PD-1 阻断错配修复缺陷的局部晚期直肠癌新辅助治疗结果。12名患者接受了dostarlimab治疗，并完成了至少6个月的随访。所有12名患者（100%；95% CI，74~100）在MRI、PET/CT、内镜评估、直肠指检或活检上都有临床完全缓解（cCR），证实错配修复缺陷的局部晚期直肠癌对单药 PD-1 阻断高度敏感。
图4.Andrea Cercek教授介绍LAB5
另外，目前一项北肿的研究正在进行中，入组了10多例患者，已评估的患者有9例，7例出现pCR，即pCR率为78%（7/9）。由此可见，术前新辅助免疫治疗能非常明显地提高pCR率，这是一种普遍现象，必定引导着结直肠癌整体治疗模式发生翻天覆地的变化。
辅助治疗证据
目前还未出现确切的辅助治疗证据，原因如下：
1.入组该类研究的患者不易出现复发；
2.若手术治疗后患者出现复发，则观察DFS需要数年时间，然而临床上针对这类患者是应该更换治疗措施还是继续临床试验具有争议。
由于免疫治疗的辅助治疗证据尚无，还需更多临床研究的探索。在等待期间，李健教授建议临床医生按照标准治疗处理，同时与患者建立良好沟通。
荆棘密布：转移性MSI-H肠癌治疗模式改变面临哪些问题
一线治疗方案的选择
单药免疫治疗效果很好，因此，毫无疑问，单免会替代化疗。但是对于KEYNOTE-177中出现的单免疗效较差的30%人群该如何加强药物治疗？
尽管还未有明确的临床研究出来，但由CheckMate-142研究和KEYNOTE-177研究数据横向对比可以看到：双免优于单免的。然而争议较大的是免疫治疗联合化疗是否为更优？根据KEYNOTE-062中胃癌的数据显示：化疗联合PD-1疗效较好。那么在微卫星不稳定CRC中，加用化疗是否有效？一项北肿的全国多中心数据分析显示， PD-1单抗联合化疗较PD-1单药治疗效果更好。然而此项回顾性分析无法排除很多偏倚，因此仍缺乏前瞻性数据。究竟是PD-1单抗联合化疗还是双免治疗更胜一筹尚存疑。
除以上提及的化疗、PD-1单抗等疗法，肠癌适应症中仍有抗血管生成药、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。众所周知，抗血管生成药物+PD-1单抗具有协同效应。但在微卫星不稳定的患者中能否使用这种联合治疗，即PD-1+抗血管生成药物能否作为一线治疗的一个补充？目前不清楚。针对这一点，研究者仅做过后线研究，即PD-1耐药后，再使用PD-1联合化疗有效，但是该效果是否足以推广，并足以调整一线的治疗模式，尚不清楚。
肠癌肝转移综合治疗
因为发生率较低，肠癌肝转移患者的治疗手段目前存在的争议较多，所有指南包括国内外均未涉及。从基因角度讲，肠癌原发灶与肝转移灶检测的MSI-H状态一致性较高。
目前核心的问题在于肠癌患者出现了肝转移应如何应对？
转化治疗是最佳答案之一。转化治疗即通过术前辅助治疗使部分初始不可切除或潜在可切除的晚期胃癌患者获得根治性手术的机会，目前已展示出良好的临床应用前景。
1.不可切除性MSI-H肝转移的转化治疗面临以下抉择：
①PD-1单药治疗有效率不足：根据KEYNOTE177数据，在PD-1单药RR有效率不足 45%，肝转移可能会更低。
②双免和单免+化疗如何抉择：双免有可能提高转化率，但未有确切证据，尤其在手术后是否有pCR不清楚；免疫治疗的疗效已经确定，那么是选择双免还是单免+化疗，这又回到了之前的论点。
③转化治疗时间尚未明确：是到了规定新辅助时间就做手术切除还是再等等？因为免疫治疗的周期一般都比较长（PFS），是否可以多做一段时间，或者如果效果很好，是否可以不切（等待&观察模型）？
2.可切除性MSI-H肝转移的转化治疗仍然面临以下困境
①是否做新辅助治疗？因为这部分患者手术治疗本来预后就比较好，是否有需要再加上免疫治疗？
②哪些人需要做新辅助治疗？用什么指标去评估？
③新辅助治疗要做多久？
④如何准确实现疗效评估？
3.MSI-H肝转移术后辅助治疗
接下来关注一下局部进展期MSI-H肠癌治疗的改变，这部分患者的治疗道路更窄，治疗模式的颠覆性会更强。
①II期MSI-H肠癌患者有必要做新辅助免疫治疗吗？因为外科手术也可达到一个较好的5年DFS，II期病人是否可以不做术前新辅助PD-1治疗？
②最佳的新辅助免疫治疗时间为多久？NICHE、PICC研究显示，似乎新辅助时间越长，pCR率就越高。目前北肿的数据是三个周期，未来是否要延长时间尚需研究和讨论？
③III期MSI-H肠癌患者免疫治疗可以代替手术吗？
虽然LBA5中12例患者均获得了cCR,但并不意味着所有患者都能有这么好的数据。
cCR和pCR是否统一？
准确的疗效评估是实现免疫替代手术的前提。LBA5提供了一个良好的评估标准：核磁共振（MRI）+PET-CT+内镜，未来或可加以推广。
总结
首先，免疫治疗替代化疗作为MSI-H肠癌一线治疗已被证实，但一线治疗方案、治疗时间、疗效评估等细节仍需要完善；其次，MSI-H肠癌肝转移综合治疗中，围手术期的药物治疗方式会出现重要变化。与此同时，局部进展期MSI-H肠癌治疗模式可能发生颠覆性的改变。
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