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2022 CGOG丨液体活检、肿瘤营养代谢调控，张小田教授畅谈GI前沿转化探索

2022年06月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年6月12日，为期5日的北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（Chinese Gastrointestinal Oncology Group，CGOG）2022年年会正式收官。CGOG成立10余年来，为中国消化道肿瘤诊疗与研究发展不断贡献着自己的力量，成为中国消化道肿瘤不断进步的基石之一。此次会议召开之际，【肿瘤资讯】特别采访到北京大学肿瘤医院张小田教授，邀请她分享液体活检在消化肿瘤中的应用和营养在肿瘤中的代谢调控作用等前沿转化医学内容。

张小田

教授主任医师博士生导师

北京大学肿瘤医院副院长
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
中国临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会主任委员

“液体活检”如何在消化道肿瘤诊疗中发挥作用？其临床应用或临床前景如何？

张小田教授：液体活检是实体瘤，尤其是消化系统肿瘤中的一种重要检测手段。对消化系统肿瘤的检测尤为重要。这是由于消化系统肿瘤相比其他实体瘤具有一个非常重要的特点，即消化系统肿瘤具有较强的异质性，包括原发灶与转移灶、治疗前和治疗后等都会发生包括DNA、蛋白质、RNA水平的改变。近些年我们希望通过液体活检克服异质性，取得了一些成果。液体活检的组织来源包括以血液为主的多种体液成分，涵盖各种细胞、核酸、外泌体等。因此液体活检在消化系统肿瘤的精准治疗发展过程中将对临床有越来越多的助力。目前，我们也在临床实践中尝试通过ctDNA检测MRD或根据ctDNA检测患者治疗前后发生的基因测序改变等来指导治疗策略。未来我们也有更多新的检测手段，比如目前我们正基于TCGA数据库，重新挖掘，关注肿瘤血浆来源的微生物相关的DNA和肿瘤诊断，包括循环肿瘤的RNA与肿瘤诊断、肿瘤“教育”血小板（TEP）与肿瘤诊断等，发现新的层面来反映肿瘤伴随的相关成分的改变。

我们也看到了液体活检在整个实体瘤中的进步，包括前瞻性临床数据的更新。未来，我想我们会基于ctDNA为主的液体活检手段来调整治疗策略，同时基于新的检测手段开辟新的空间。

目前，中国学者的团队在这方面做了相当大的贡献，包括我们团队也在做一些尝试：包括ctDNA在接受抗HER2治疗过程的动态检测可大概提前6周发现疾病进展；基于CTC层面，发现术后复发抗肿瘤治疗过程中，疾病进展患者的CTC的变化不仅在于CTC数量，还包括CTC的大小、循环肿瘤微栓子形成、基于单细胞测序的CTC的细胞学特点等；我们也尝试从外周血外泌体建立与免疫治疗相关的ev-score来筛选、预测免疫治疗获益人群，探索免疫治疗获益机制等。

总体而言，液体活检在消化系统肿瘤中大有可为。但目前液体活检仅用于部分病人。希望在未来我们能够将液体活检检测手段标化，在各个中心进行数据共享，建立统一的数据库，将新型检测手段的临床价值在临床研究中确认。而海量的数据分析离不开人工智能的巨大推动。但我们相信，消化系统液体活检每一两年都会发生可见的进步，而进步的积累相信最终能够为患者带来真正的获益。

请您谈谈“营养”与“肿瘤发生发展”之间的关系？这对消化道肿瘤治疗有着怎样的启示？

张小田教授：非常感谢大家对CGOG肿瘤营养分会场的关注，这也是CGOG年会13年以来首次设计肿瘤与营养相关课题。这主要是由于：其一，在临床实践中，肿瘤营养已写入指南；其二，在CGOG十二年的发展中，肿瘤治疗已迈向精准。而迈向精准的过程中，不但关注肿瘤细胞本身，还关注肿瘤微环境。我们发现，在肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞会改变自己的代谢模式来适应肿瘤生长驱动的目标需求。这种代谢改变称为“代谢重编辑”。

近年来，肿瘤的代谢重编辑也是代谢和代谢组学中最热点的方向之一。肿瘤发生发展过程中，从肿瘤细胞代谢、原发灶到转移灶的转移、转移形成新的病灶的过程，实际上代表了肿瘤代谢重编辑的过程，主要体现在细胞外的酸化、对抗氧化因子、改变目标病灶形成适合癌细胞生长需求的微环境等。“代谢重编辑”包括异常的糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢和异常的核酸代谢等。因此针对这些异常代谢途径或靶点进行干预，实际上已经成为肿瘤精准治疗必不可少的方向。

我们看到，在不同的实体瘤中，肿瘤的各个代谢存在差别，若要针对代谢过程进行靶向干预，首先重要的是区别正常细胞和肿瘤细胞之间真正的差异。我们发现，一些营养物质的第五，在肿瘤生长过程中会因为肿瘤细胞功能的改变而变成“敌人”，包括氨基酸、核酸的改变等，而这一改变远复杂于肿瘤层面的改变。因此，针对糖代谢、脂肪代谢、氨基酸代谢的改变，都会有相关新的靶向药物的研发，包括干预甘氨酰胺的代谢，包括IDH1抑制剂、IDO1抑制剂等。在这个过程中，我们还发现IDO1抑制剂+PD-1单抗治疗黑色素瘤的失败主要是由于肿瘤发生发展过程还伴随着IL4l1的异常。

肿瘤代谢是个复杂的过程。通过对综述文献等的泛泛学习，我们希望今后能利用人工智能的方法深入整合代谢相关复杂信息，发现肿瘤代谢过程如何形成抑制性表型，发现肿瘤代谢重编辑赋予肿瘤独特微环境过程的关键步骤和限速酶，采取相应的靶向干预。总体而言，我们希望达成两个目标，其一是区分不同微环境进行不同的干预，其二是寻找能够成药的靶点。

从代谢组学角度，针对肿瘤“代谢重编辑”的新靶点成药是艰难的。若想成功走向3期研究，在研究设计上需设计多队列探索，在临床研究初期也需积累更多的转化数据。希望我们肿瘤营养学、肿瘤代谢学的科学家们携起手来，展开深入合作。

可以预见，由于消化系统肿瘤独特的异质性和高分解代谢系统炎性反应综合征的特点，在代谢组学相关治疗干预研究上，将走在其他实体瘤的前列。

责任编辑：Mikey
排版编辑：Daisy