术后复发是阻碍肝癌患者长期生存的重要原因。由于术前可能已有微小播散灶或者多中心发生的存在，肝癌切除术后5年肿瘤复发率高达60%~70% ，最早可在术后2个月复发，复发高峰在术后1~2年，因此降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键，但是目前关于肝癌的辅助治疗仍存在争议。【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属中山医院史颖弘教授、山东大学齐鲁医院牛卫博教授、浙江大学医学院附属第二医院丁元教授、解放军总医院第五医学中心朱震宇教授、首都医科大学宣武医院刘召波教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院朱鹏教授，从不同的角度就肝癌辅助治疗问题展开深入讨论。
访谈主题：肝癌辅助治疗的探索与思考
识别高危复发因素，锁定术后辅助治疗获益人群
史颖弘教授：有效控制肝细胞癌的早期复发是改善患者预后的关键，临床上您是如何界定复发高风险患者的？您认为辅助治疗受益人群特征是怎样的？
朱震宇教授：影响肝癌预后或是需要术后辅助治疗的人群，与肿瘤分期、肿瘤个数、有无血管侵犯、肿瘤包膜是否完整等因素相关。依据最新的中国肝癌分期方案（CNLC），除外Ia期，其他如Ib期至IIIa期，患者预后均存在不确定因素。此外，就病理层面而言，微血管侵犯（MVI）亦是决定患者预后的重要因素。目前临床各大中心对肝癌的辅助治疗尚处于摸索阶段，相关研究也正在进行中。
丁元教授：目前国内外均进行肝癌高复发风险的相关研究，尽管各大研究中复发高危因素及组合不尽相同，但较为公认的是肿瘤大小、肉眼可见癌栓以及微血管侵犯阳性者，尤其是镜下微血管癌栓较多的患者，复发概率较高。此外，初治多发肿瘤患者术后发生肝内或肝外转移的概率明显高于单发性肿瘤患者。亦有研究认为肝细胞癌伴有肝门部、后腹膜淋巴结转移者复发风险明显高于不伴有淋巴结转移者。就辅助治疗受益人群特征而言，只要其存在高危复发因素就应进行适当的辅助治疗，总体而言都可以获益，这也符合当下的主流做法。
史颖弘教授：对于复发高危患者的特征两位教授观点类似，例如肿瘤较大、多发肿瘤、伴有微血管侵犯，甚至伴有腺癌成分的肝癌患者，都是复发高危患者。对于何种患者能够从辅助治疗中获益，丁教授特别提及患者的基因特征可能会影响患者对不同辅助治疗方案的获益，尤其是使用靶向治疗或免疫治疗的患者，可能需要对患者的基因特征进行分析。
不同指标作用各不同，总生存时间为疗效金标准
史颖弘教授：在肝癌术后辅助治疗中，您主要关注什么指标，总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、无病生存期（DFS）、至复发事件（TTR）、 生活质量（QoL）或其他？分别有怎样的预期？
朱震宇教授：就术后辅助治疗而言，第一个需要关注的指标无疑是RFS，其关系手术是否彻底以及辅助治疗的有效程度。第二是OS，这是永远的金标准。近年随着靶向治疗和免疫治疗的应用，有相当一部分患者包括术前不可切除或临界可切除患者，通过系统治疗带来了很好的预后，例如IMbrave150研究的更新结果显示，全球患者OS为19.2个月，中国队列OS为24.0个月。对于患者而言，不论是手术治疗、转化治疗还是系统治疗，OS始终是被关注的重点。此外，由于5年肝癌术后复发率高达50%~60%，ORR亦是需要关注的一个指标。
丁元教授：OS意味着患者能够活多久，RFS则关系患者何时会复发，而肿瘤复发则意味着治疗策略需发生变化。此外，在术后辅助治疗尤其是综合治疗时，治疗相关不良反应发生率也应引起重视，其直接关系患者的生活质量与治疗依从性。若想提高OS或RFS，取得更好的预后，我个人认为全身加局部，靶向加免疫这样一个多元的多维度的综合治疗方案可能很好的去提高总体的OS或者延长RFS，应对患者实行精准个性化的综合治疗。
史颖弘教授：在术后辅助治疗需要关注的指标中OS无疑位居第一，其最终反映患者的生存的时间；RFS则体现治疗策略是否有效；而生活质量亦是评估治疗方案是否可行的因素。就辅助治疗预期而言，如果能够提高至少20%以上的生存时间或延长复发时间才被认为具有一定的临床意义，这也是评判治疗方案是否有效的标准。
局部与系统治疗强强联手，安全有效、经济适用为选择标准
史颖弘教授：目前，虽然缺乏标准的辅助治疗方案，但多项国际Ⅲ期临床研究正在进行中。临床实践中，您一般会选择何种治疗方案？您又是如何判断辅助治疗持续时间？
牛卫博教授：就术前辅助治疗而言，基本选择局部治疗加系统治疗，系统治疗一般采用靶免联合方案。倘若可以进行转化治疗则首选转化治疗。就辅助治疗时间而言，若为转化治疗，常在使用4~6个周期后评估其可否手术，能够进行手术者在术后依据《肝癌转化治疗中国专家共识2021版》要求，在施行R0手术切除后仍使用靶免联合治疗半年左右。如果患者未进行转化治疗，仅为高复发风险者，可采取积极的辅助治疗策略以减少复发和转移，一般常规给与TACE治疗，而后根据实际情况多使用靶免联合治疗。在实际应用中，倘若患者经济条件较好，推荐使用T+A方案，其对肝功能损害较小，不良反应较轻。
朱鹏教授：肝癌术后辅助治疗一直是众人探索的方向。我国肝癌患者多有乙肝背景，因而长期抗病毒治疗也是一种辅助治疗方案。目前国内很多中心都将TACE治疗作为标准治疗手段，甚至作为研究的对照组，但也并非绝对。对于伴有微血管侵犯或癌栓的患者，以免疫为主的术后辅助治疗或可为患者带来获益，目前相关研究正在进行中。就治疗角度而言，倘若辅助治疗有效，一般推荐使用1年左右的时间，只要患者没有明显的不良反应，并且经济上可承受。
基于研究结果进行用药抉择，IMbrave050研究令人期待
史颖弘教授：基于IMbrave150研究数据和您的临床经验，您对T+A用于肝癌辅助治疗的预期如何？如果IMbrave050研究获得成功，您认为T+A方案相较于其他系统治疗有什么优势或挑战？
刘召波教授：对于用药选择通常基于其良好的研究结果，正是由于IMbrave150研究的优异数据，对于T+A方案在肝癌术后辅助治疗中的应用让人充满期待，期待IMbrave050研究获得成功，可以让医生在临床中放心、大胆地推荐。相对于其他TKI药物辅助方案，T+A方案在理论上占据着优势，其对定植后生长需要微血管营养支持的肿瘤或更为适合。
牛卫博教授：基于IMbrave150研究在中国人群中取得24个月的OS，其在转化治疗中已被推荐使用，不过在实际应用需注意贝伐珠单抗可能引起的出血风险，应在其停药6周以上再考虑手术。对于IMbrave050研究中T+A在肝癌根治术后的应用也无疑是一个很好的方案，但需要考虑到经济性。随着临床中靶向联合药物应用越来越多，对于耐药或肿瘤进展也成为了临床关注的对象，目前有待进一步研究结果的呈现。
多学科合作助力最佳决策，线上线下联动、院际合作满足多方需求
史颖弘教授：您所在科室/医院对肝癌手术患者是如何进行全程管理的？MDT发挥怎样的作用？您觉得在提高患者术后管理方面还有哪些未被满足的需求？
刘召波教授：当前肝癌治疗手段日益丰富，包括对全身性的免疫治疗相关不良反应的处理，使得单独的肝胆外科医生往往无法综合进行处理，此时常需要肿瘤内科医生协助进行全程管理。总体而言，MDT模式在术后患者中的作用相对较小，但对于术前患者则至关重要，特别是初治患者治疗策略的制定关系着患者的预后。在术后管理上目前均有规范的管理，如术后时间节点的复查。目前尚未满足的需求则是疫情期间的复查，患者无法到医院就诊，此时多采用线上就诊方式。
朱鹏教授：MDT诊疗在各级医院现已成为共识，但不同级别医院的MDT水平存在差异，此时可通过连线方式开展院际合作发挥“传帮带”作用，为患者制定个体化的治疗策略。但MDT诊疗并非所有科室并重，而是需要一个牵头主导的科室，例如以外科为主导进行MDT诊疗。对于术后管理，目前医院有专门团队进行负责，会指导患者进行定期复查。
史颖弘教授：MDT模式对于肝癌患者而言必不可少，而院际间的MDT合作，对于不同地域的患者而言确实一个很好的治疗模式。当前各医院对于患者的术后管理与随访均非常规范，有的医院甚至已将经验总结成文。
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