多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性血液疾病，在很多国家是血液系统第二常见的恶性肿瘤。多发性骨髓瘤难以治愈且容易复发，复发耐药是临床上面临的难题。塞利尼索（商品名：希维奥®）是全球首个针对肿瘤治疗全新机制的口服型核输出蛋白抑制剂（SINE），以缓慢可逆的方式阻抑核输出蛋白1（XPO1），诱导肿瘤细胞凋亡，在多种恶性肿瘤的治疗中展现出了令人鼓舞的疗效。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授对塞利尼索治疗MM的应用进展进行深度解析，详情如下。
中国医学科学院北京协和医学院二级教授/主任医师，博士生导师。
中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任，
天津市脐带血造血干细胞库主任，
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员，
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员，
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席，
整合医师协会血液专业委员会副主任委员，
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员，
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员，
中国抗癌协会淋巴瘤瘤专业委会常委，
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委，
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委，发表论文400余篇，SCI论文120余篇
革命尚未成功，MM诊疗仍需进步
邱录贵教授：MM在欧美等发达国家为发病率第二位的血液肿瘤，在我国为发病率第三位的血液肿瘤。MM目前仍无法治愈，但随着我国整体诊疗水平以及新药可及性的提高，MM患者的生存期逐步延长。尽管没有大规模的统计，但我国MM患者的总生存期从15年前的2年左右提高到现在的4-5年，而中国医学科学院血液病医院的MM患者总生存期达到7年左右。尽管我国MM发病率低于急性白血病，但由于MM患者生存期延长，累积患病总数超过急性白血病，成为患病人数第二位的血液肿瘤。
随着自体造血干细胞移植、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及单克隆抗体等的出现，MM的治疗从2000年以前的传统化疗时代，逐渐发展到新药治疗时代。免疫调节剂主要包括沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺，蛋白酶体抑制剂主要包括硼替佐米、伊沙佐米及卡非佐米，单克隆抗体主要有CD38单克隆抗体daratumumab以及CS1单克隆抗体elotuzumab，另外其他应用于MM的新药有组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂panobinostat、靶向BCMA的CAR-T细胞治疗、双特异性抗体、ADC药物，以及新型蛋白酶体抑制剂和cereblon E3连接酶调节剂iberdomide，核蛋白输出抑制剂塞利尼索。
随着新药的研发，患者的治疗选择越来越多。目前我国处于第三阶段，与发达国家存在3年左右的差距，并逐渐与欧美等发达国家同步。我国MM治疗概况如下表[1]。
国内MM诊疗水平与欧美国家相比仍有不足，存在较大提升空间：
我国自体干细胞移植的比例仍很低，目前没有任何一种新药能替代自体干细胞移植，而且新药的价格昂贵，从药物经济学角度，自体干细胞移植也远优于新药。因此，我国应积极开展自体干细胞移植，这是患者获益最大化的一种治疗选择。
国内CD38单抗、泊马度胺、卡非佐米、塞利尼索等新药的可及性较西方国家低，尽管这些药物获批治疗MM，且部分药物进入医保，患者的自付费用仍较高。这些新药的可及性有待进一步提高。
目前国内有大量针对MM的临床试验，几乎所有国外可及的新药，在国内都在同步做临床试验，如以BCMA为靶点的CAR-T治疗、双抗、ADC药物，以及新靶点GPRC5D都在与国外同步开展临床试验。但是目前患者和医生，尤其是基层医院的医生对参与临床试验和新药研发的认可度和热情仍有待提高，国内外指南均推荐多次复发的患者参加新药临床试验以达最大获益。
这几个方面都会影响MM整体诊疗水平，患者长期生存的提高都有赖于这些方面的持续改进。
塞利尼索联合方案治疗全线MM疗效显著
邱录贵教授：塞利尼索是一种选择性核输出蛋白抑制剂，可使肿瘤抑制蛋白再活化，也能抑制MYC等肿瘤促进因子，从而发挥抗肿瘤作用。塞利尼索目前在美国获批的适应证为复发难治的MM和DLBCL，针对MM塞利尼索进行了多项临床研究。STORM试验[2]在多线治疗过的R/R MM中探索塞利尼索联合地塞米松（即Xd方案）方案的疗效和安全性，研究结果表明在多线耐药的R/R MM患者中ORR达26%，临床获益率（CBR）为40%，≥微小缓解(MR)患者的中位总生存（mOS）达到15.6个月。基于此项研究美国FDA批准Xd方案已接受至少四种既往治疗的RRMM患者。BOSTON试验[3]是一项国际、开放标签、随机、III期临床研究。其前期结果显示，塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（XVd）与Vd相比，显著改善R/R MM患者的客观缓解率（ORR）和中位PFS，并与较低的周围神经病变发生率相关，且OS也有获益的趋势。更新研究结果显示：XVd方案治疗高危和标危细胞遗传学患者同样获益，无论MM细胞遗传学风险如何，患者从XVd的治疗中临床结局方面的获益均优于Vd。这显示出塞利尼索与硼替佐米有很好的协同作用。
MARCH研究[4]为塞利尼索联合地塞米松在中国的桥接注册研究，入组人群为既往接受过蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）难治及末线难治的MM患者。截至2020年10月13日，60例受试者中有18例（30%）仍在接受治疗。中位随访时间为9.5个月。60例受试者的ORR为26.7%，既往接受过达雷妥尤单抗治疗患者的ORR为33.3%。既往接受过CAR-T治疗的9例受试者的ORR达44.4%，中位缓解持续时间（DOR）为4.6个月，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，mOS未达到。同时，塞利尼索联合地塞米松的整体安全性良好。
另外，STOMP试验探索了Xd与硼替佐米(V)、卡非佐米(K)、来那度胺(R)、泊马度胺(P)、达雷妥尤单抗(D)等联合治疗新诊断（仅XRd）和R/RMM患者的最大耐受剂量(MTD)、安全性和有效性。根据EHA 2021的数据，在接受推荐的XPd方案2期推荐剂量（RP2D）治疗的R/RMM患者中，ORR为65％[5]。XKd治疗R/R MM患者总体ORR为78%，三药（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及CD38单抗）难治患者的中位PFS为23.7个月[6]。XDd在R/R MM患者中总体ORR达69%，中位PFS为12.5个月。
总体来看，多项研究证实塞利尼索作为一种全新作用机制的药物，与其他抗骨髓瘤药物均具有协同作用，含塞利尼索的XPd、XKd、XDd和Xd联合治疗对于经过多线治疗的MM患者具有持久的临床疗效，且整体安全性可控，耐受性良好。
目前，塞利尼索获得五大MM指南推荐，共5项治疗方案，16项重磅推荐：
2022.V5NCCN指南推荐方案包括：XVd、XDd、XPd、XKd、Xd[7]
2022版CSCO指南推荐方案包括：XVd、XPd、XDd、XKd
2021版ESMO指南推荐方案包括：XVd、Xd[8]
2022版CMDA指南推荐方案包括：XVd、XDd、XPd、XKd[1]
2021版IMWG指南推荐方案包括：XVd[9]
综上，塞利尼索为国内外MM患者提供了新的治疗选择。
塞利尼索为MM患者带来新选择、新希望
邱录贵教授：目前MM仍是无法治愈的疾病，经过多线治疗患者最终会发展到复发难治状态，部分患者甚至在治疗过程中疾病进展死亡，多线治疗后患者的缓解期会逐渐缩短，亟需新型药物等有效的治疗方式改善预后。塞利尼索在多项临床试验中显示出与现有抗MM药物的协同作用。对于R/R MM患者，结合患者既往治疗情况，可选择塞利尼索联合其他药物组成新的治疗方案，使患者获得疾病控制或缓解，乃至显著延长患者OS及PFS。
塞利尼索在国内获批上市主要基于MARCH研究，另外BOSTON、STOMP研究提示Xd联合其他药物可使患者获得更好疗效。塞利尼索在国内的上市，为我国MM患者提供了新的治疗选择及新的希望。
探索不止，为临床提供更多循证证据
邱录贵教授：塞利尼索联合地塞米松在中国的注册II期临床研究结果显示疗效及安全性与STORM研究一致。塞利尼索在临床应用中的常见不良反应有疲倦、乏力及恶心、呕吐、食欲减退等消化道反应和血小板减少等，合并使用止吐药物可明显减轻和预防消化道不良反应。同时我们也在探索与硼替佐米、卡非佐米、泊马度胺等联合使用时可以适当降低塞利尼索的剂量，以减轻不良反应。如何更好地应用塞利尼索，使患者最大程度获益，还需临床医生继续探索，包括最佳使用剂量，联合治疗方案，副反应的预防及对症支持治疗等。希望塞利尼索在国内开展更多临床研究，探索不同的联合治疗方案，为临床医生提供更多依据，造福更多患者。
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用，用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。
[1] 中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订） [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(5) : 480-487.
[2] Chari A, Vogl DT, Gavriotopoulou M, et al. Oral selinexor-dexamethasone for triple-class refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019;381:727–738
[3] Grosicki S, et al. Once-per-week Selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myoloma (BOSTON): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10262):1563-1573.
[4] Weijun Fu, et al. Phase 2 MARCH study of oral ATG-010 plus low dose Dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory Multiple Myeloma previously exposed to an Immunomodulatory Agent and a Proteasome Inhibitor. 2021 EHA PB1670.
[5] Darrell White, et al.ORAL SELINEXOR, POMALIDOMIDE, AND DEXAMETHASONE (XPD) AT RECOMMENDED PHASE 2 DOSE IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (MM).2021 EHA EP1008.
[6] Cristina, et al.GasparettoONCE WEEKLY SELINEXOR, CARFILZOMIB, AND DEXAMETHASONE (XKD) IN CARFILZOMIB NONREFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (MM) PATIENTS. 2021 EHA S188.
[7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Multiple Myeloma (2022 Version 5)
[8] Dimopoulos M A, Moreau P, TerposE, et al.Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines fordiagnosis,treatment and follow-up. HemaSphere, 2021, 5(2): e528.
[9] Moreau P, Kumar SK, San Miguel J, et al. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma: recommendations from the International Myeloma Working Group. Lancet Oncol. 2021;22(3):e105-e118.
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