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“专家漫谈”第二期 | “受益肺浅,对话零距离”畅谈免疫联合治疗生物标志物

2022年06月09日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

前言:5月31日是“世界无烟日”,由君实生物主办的“专家漫谈”系列学术活动再次起航,专家漫谈以轻松开放的会议形式,聚焦非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗临床热点问题,展开精彩对话和思想碰撞。本次“专家漫谈”的主题是“从CHOICE-01研究看免疫联合治疗Biomarker的探索之路”,由西京医院张红梅教授担任主持,中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授作引导发言,重庆新桥医院朱波教授中山大学附属肿瘤医院方文峰教授同济大学附属上海肺科医院任胜祥教授上海君实生物执行董事姚盛博士担任漫谈嘉宾共话CHOICE-01研究,并由点及面探讨免疫联合治疗Biomarker

开场致辞

会议伊始,张红梅教授在致辞中表示,“世界无烟日”代表了我们对降低肺癌发生率,提高癌症临床疗效的美好愿景。对于已经罹患肺癌的患者,我们希望找到精准的治疗方案,提高患者的生活质量,延长患者的生存时间。对于存在驱动基因突变的患者,靶向治疗是其优选;对于无驱动基因突变的患者,免疫治疗是延长生存的良方。本次大会围绕着CHOICE-01研究中WES检测结果中FA-PI3K-Akt/SWI/SNF或IL-7信号通路突变是否可以预测免疫联合化疗的预后? 以及未来可指导临床实践Biomarker探索方向有哪些?等热点问题展开了热烈的讨论。

主题报告

              研究设计严谨,全人群获益,             Biomarker探索初获成果

图1 CHOICE-01研究设计图2  在各人群中,FA-PI3K-Akt信号通路突变的患者接受免疫治疗联合化疗具有更好的PFS与OS 

CHOICE-01研究结果更新显示无论鳞癌还是非鳞癌,无论PD-L1表达水平如何,特瑞普利单抗联合化疗在Final PFS和期中OS均有显著获益。进一步探索biomarker与疗效的关系,WES检测结果显示:FA-PI3K-Akt信号通路突变的患者使用特瑞普利单抗治疗可获得PFS与OS获益,SWI/SNF或IL-7信号通路突变的患者使用特瑞普利单抗治疗可获得PFS 获益。目前,特瑞普利单抗联合化疗已纳入《2022CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》和《2022CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》II级推荐(1A类证据)。

思维碰撞,云端激辩——大咖共论CHOICE-01研究免疫联合化疗Biomarker

张红梅教授
FA-PI3K-Akt信号通路突变是否可以预测免疫联合化疗的预后?如何做进一步更多的探索?

方文峰教授:FA-PI3K-Akt通路研究结果出乎预料,独特之处仍需更多探索 既往认知中FA-PI3K-Akt信号通路突变会导致患者预后变差,但在CHOICE-01研究中,该类患者经免疫联合化疗PFS和OS获得改善,且显著更优(图1)。既往研究显示,PI3K、PTEN等常为负性调节基因,CHOICE-01研究是否因为纳入了更多的信号通路或者下游通路,导致预测方向和既往认识的偏差?这值得进一步探索。

王志杰教授:通路突变方式影响免疫疗效  PI3K、Akt、PTEN 等缺失确实会导致相对偏抑制的免疫微环境,与免疫治疗疗效呈负相关关系。研究发现这些基因的变异更多是在FA上的富集,这些突变并非功能性突变,更多是适应性突变,引起了FA-PI3K-Akt信号通路的失活,所以反而导致免疫治疗效果好,不过该通路对于化疗联合免疫治疗的效果还有待探索。

任胜祥教授:信号通路对不同病理类型的影响待探索化疗联合免疫Biomarker的探索存在较大的难题,尤其是基因突变。近期一项发表于lung cancer的研究显示,鳞癌相关基因KMG2D突变和患者不佳预后相关,但是信号通路上不同的基因突变可能和生存关系不明确,是否为病理类型更为重要,目前还在探索中。CHOICE-01研究还需在鳞癌和非鳞癌中行进一步探索,甚至在不同的队列中验证,并且随访时间的长短在免疫联合化疗中至关重要。

方文峰教授、王志杰教授 则表示,信号通路突变在不同病理类型中可能并无差异,通过CHOICE-01研究也证实了FA-PI3K-Akt、SWI/SNF与IL-7这3条信号通路在鳞癌和非鳞癌中无明显差异。

路漫漫,而求索不止——展望Biomarker探索,共探创新思路

张红梅教授

在聚类分析中间,如果以PFS或者以OS作为设计的话,随着随访时间的延长,设计出来的通路是否会发生一些变化?这个通路是药物特有还是肺癌特有?未来,我们可以在哪些方向上做进一步的探索,才能找到可以指导临床实践的Biomarker? 

朱波教授:道阻且长,Biomarker探索存在三大挑战 MHC class I 、MHC class II在肿瘤细胞的表达受微环境影响,可以视为免疫治疗的indicator。MHC不表达或者表达水平低可能是肿瘤免疫逃逸的机制,通过免疫调节剂可以上调。通过聚类找到的信号通路最好与功能验证相结合,否则其存在的意义可能大打折扣。目前,Biomarker探索存在的挑战主要体现在3个方面:不同药企很难整合数据进行分析、Biomarker影响因素太多和免疫治疗方案复杂。传统的技术方法对Biomarker的探索也具有一定的局限性,我们可以整合资源,从基因组、表观遗传组等不同层面利用人工智能进行探索从而得到一些创新性的成果。

姚盛博士:Biomarker需“量体裁衣”,应多学科跨领域通力合作  从Biomarker的探索到临床实践,中间还有很长的路要走,针对不同瘤种、不同治疗模式可能有不一致的Biomarker,同一Biomarker在不同瘤种中的预测价值也存在显著差异。CHOICE-01研究中,由于组间后线crossover的存在会影响OS,因此PFS是更合适的指标,而该信号通路具体涉及基因状态、是否存在瘤种差异都有待更进一步研究。探索Biomarker由简到繁,但临床应用是由繁到简,矛盾和挑战并存,需要跨学科、跨领域的通力合作,未来,个体化预测是发展方向。

王志杰教授:未来可期,多Biomarker联合模型或为未来方向  单一Biomarker的预测效能不够,联合是未来Biomarker的探索方向。但是单一模型或者多个模型进行疗效预测,有待进一步探索,或许一种治疗模式一个预测模型是未来的趋势。尽管目前不同的Biomarker在不同的临床研究中存在一定的差异,但我们依旧期待整合了免疫联合化疗关键节点的长期疗效的预测模型。

任胜祥教授:Biomarker选择可依据临床数据建立数据库  单药研究中被证实有效的Biomarker可能在免疫治疗中会失去其预测性能,因此Biomarker可能会比较复杂;其次,选择不同的预测终点指标可能有不同的Biomarker。因此我们需要一个全效能的不同的预测终点的指标,Ⅲ期临床研究的数据可能是建模的较好数据库。

会议总结

张红梅教授在总结中表示人工智能、卷积神经网络等一系列研究都期待找到一个优效的Biomarker预测模型,从而探索免疫治疗的优效人群,未来免疫治疗Biomarker的探索仍旧任重道远。药物的革新和治疗理念的革新会使晚期患者治疗格局发生很大的变化。免疫Biomarker繁杂,同一Biomarker在不同分期的肿瘤中,其效能是否一致都还有待临床研究的进一步证实。CHOICE-01研究人员花费大量时间精力对全组人群进行WES检测,研究精神令人称赞。君实生物一直秉持为患者带来更大获益的宗旨,本着严谨、务实的科学态度,多年来投入巨大力量到自主创新药的研发当中,这一精神值得赞赏,君实生物潜心尽力于与同道在肺癌免疫治疗之路上携手并进!期待特瑞普利单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC适应症早日获批,使更多患者受益!

责任编辑:肿瘤资讯-安诺
排版编辑:肿瘤资讯-桃子

                   




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评论
2022年06月29日
沈梦
苏州大学附属第一医院 | 肿瘤科
肿瘤医生的内容非常好,让我学习到了很多知识!感谢