美国当地时间2022年6月3日～6月7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大召开。作为肿瘤界备受关注的交流盛会，此次ASCO年会一如既往带来最前沿的肿瘤研究内容。近年来，精准靶向核素治疗、新型内分泌药物等成为前列腺癌领域研究的热点，新药研究及临床试验层出不穷，为前列腺癌患者的治疗带来了新的选择。
基于PSMA的精准靶向核素治疗为前列腺癌患者带来新生机
1、多西他赛治疗后，177Lu-PSMA-617 (LuPSMA)靶向放射治疗与卡巴他赛在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)上的总生存（OS）对比（3年中期随访结果）(TheraP, ANZUP 1603研究)
TheraP是首个评估LuPSMA对比卡巴他赛用于多西他赛进展的mCRPC患者的随机II期研究。中位随访11.3个月的数据显示，接受LuPSMA 的患者在 PSA缓解率 (66% vs. 37%)、客观缓解率 (49% vs.24%）显著提高，疾病进展风险或死亡显著降低（HR 0.63），并且G3-4 毒性更少（33% vs. 53%），患者报告结果更好 (Lancet 2021)。本次ASCO会议公布了中位随访3年的OS结果。
图1 研究设计
图2 主要终点
在36个月的中位随访后（数据截止日期为 2021 年 12 月 31 日），卡巴他赛组70/101例患者报告死亡，LuPSMA组77/99例患者报告死亡，PSMA/FDG-PET排除的患者中有55/61例死亡。随机接受LuPSMA 和卡巴他赛的患者OS相似（至 36 个月的 RMST 为 19.1 vs.19.6 个月，差异 -0.5，95% CI -3.7 至 + 2.7）。
图3 OS
长期随访未发现额外的安全信号。在随机分组前通过 PSMA/FDG-PET 成像排除的 61 例男性患者中，36 个月的 RMST 为 11.0 个月（95% CI 9.0-13.1），29 例（48%）患者后续接受卡巴他赛治疗，3 例（5 %）患者后续接受LuPSMA治疗。
TheraP研究支持LuPSMA 作为多西他赛后进展的mCRPC患者的一种治疗选择，与卡巴他赛相比，不良事件更少，应答率更高，患者报告的结果得到改善，并且 OS 相似。由于PSMA低表达或 FDG病灶不一致而被PSMA/FDG-PET排除无法应用LuPSMA的患者中位生存期明显缩短。
2、177Lu-PSMA-617用于转移性去势抵抗性前列腺癌：VISION研究中既往和同步治疗亚组分析
VISION是一项国际性、开放标签、多中心的III 期临床研究，数据显示，177Lu-PSMA-617靶向放射性配体治疗联合标准治疗 (SoC) 显著延长了晚期前列腺特异性膜抗原 (PSMA) PET 阳性mCRPC患者的影像学无进展生存期 (rPFS) 和OS 。本次ASCO会议上报道了既往和同步治疗的亚组分析。
图4 rPFS 和 OS 的探索性亚组
研究组之间在既往和同步治疗上总体均衡可比。 在所有既往和同步治疗亚组中均观察到177Lu-PSMA-617 的 rPFS 和 OS 获益。值得注意的是，之前未接受过第二次紫杉烷治疗的患者获益更为显著。
图5 既往治疗的rPFS 和 OS
图6 同步治疗的rPFS 和 OS
该研究表明，无论前期治疗或选择同步SoC治疗，均观察到 177Lu-PSMA-617 的临床疗效。亚组之间结果的微小差异可能需要进一步研究，以更好地了解改善临床获益的预测因素。
3、[68Ga]Ga-PSMA-11 PET基线成像技术用于[177Lu]Lu-PSMA-617治疗mCRPC患者的预后分析（一项前瞻性子研究）
近年来分子影像及核素靶向治疗在前列腺癌诊疗中起到越来越重要的作用。68Ga-PSMA-11 PET/CT对于CRPC有着较高的诊断价值，在 3 期 VISION研究中，68Ga-PSMA-11 PET/CT用于确定使用 177Lu-PSMA-617 的患者资格。本次ASCO年会公布的VISION研究事后分析评估了患者基线68Ga-PSMA-PET的参数对于临床结局的影响。
PSMA 表达通过 5 个 PET 参数进行量化：PSMA+病变区域、平均标准化摄取值 (SUVmean)、最大 SUV (SUVmax)、PSMA+ 肿瘤体积和肿瘤负荷（PSMA+ 肿瘤体积 × SUVmean）。从全身和4个部位提取参数。评估了 PET 参数与rPFS（主要终点）、OS、ORR和前列腺特异性抗原 50 (PSA50) 反应之间的相关性。
图7 VISION研究事后分析
结果显示，在全身和区域分析中，都观察到 PSMA PET 参数与临床结局的统计学显著关联。高全身 SUVmean 与临床结局改善相关；处于最高四分位数（SUVmean：rPFS，≥10.2；OS，≥9.9）的患者的中位 rPFS 和 OS 分别为 14.1 和 21.4 个月，而最低四分位数（<6.0；<5.7）的患者的中位 rPFS 和 OS 分别为 5.8 和 14.5 个月。
图8 rPFS 和 OS分析
骨、肝中没有 PSMA阳性转移灶，以及较低的 PSMA阳性肿瘤负荷是预后良好的指标。
图9 PSMA阳性病灶缺失的多因素分析
该研究结果表明，在经177Lu-PSMA-617 治疗的PSMA阳性mCRPC患者中，较高的 SUVmean值与临床结局改善密切相关；缺乏PSMA阳性骨转移灶和肝转移灶的患者预后更好。数据支持使用 68Ga-PSMA-11 PET/CT 扫描来识别将受益于 PSMA 靶向放射配体治疗的患者。
新药物、新理念开拓前列腺癌治疗新格局
4、ENZAMET (ANZUP 1304)国际合作小组研究中最新公布的恩扎卢胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌的总生存结果分析
2019年报道的ENZAMET研究首次中期分析数据证明，在mHSPC患者标准治疗（睾酮抑制剂+多西他赛）的基础上，早期加入恩扎卢胺可以改善OS和PFS。本次ASCO会议进一步更新了随访长达68个月的OS数据。
图10 研究设计
结果显示，恩扎卢胺组尚未达到 (NR) 中位 OS，而对照组为 73.2 个月 (95%CI：64.7-NR)(HR=0.70；95%CI：0.58-0.84；P<0.0001)。研究组和对照组的 5 年生存率分别为 67% 和 57%。此外，研究发现低肿瘤负荷对恩扎卢胺治疗的获益比其他亚组更明显。
图11 OS数据
探索性分析显示，在疾病负荷、M1时间和多西紫杉醇使用情况等亚组中，接受恩扎卢胺治疗的患者5年生存率没有显著差异。无论是高肿瘤负荷还是低肿瘤负荷，NSAA单独治疗在同时性转移和异时性转移亚组中的结局最差。恩扎卢胺和恩扎卢胺+多西他赛的结果相似，同时使用多西他赛治疗很可能导致预后较差。
图12 肿瘤负荷、M1时间、多西他赛对OS的影响
许多患者未发生PSA进展，并在初始分析后继续接受试验组治疗。在评价的所有亚组中，恩杂鲁胺增加了PSA PFS获益。
长期随访数据进一步证实了恩扎卢胺在mHSPC患者中的OS获益，尤其是对于低肿瘤负荷疾病患者，对于同时性转移高肿瘤负荷的也有获益。
5、雄激素受体拮抗剂SHR3680 和比卡鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）在治疗高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者中的疗效对比III期试验
前列腺癌是全球范围内男性第二常见的恶性肿瘤，也是死亡率排名第五的癌种。mHSPC以新型内分泌治疗为主，TITAN 和 ARCHES 研究均表明，第二代雄激素受体抑制剂 (ARI)联合ADT 对比安慰剂联合ADT 治疗 mHSPC具有显著的临床获益。然而，第一代 ARI 联合ADT 也广泛应用于临床，第二代 ARI 与第一代相比，有多大的优势仍有待确定。CHART研究[1]是一项国际多中心、随机、对照、开放的III期临床试验，旨在评估 SHR3680（一种新型口服ARI）对比比卡鲁胺在高瘤负荷mHSPC 患者中的疗效和安全性。
图13 研究设计
研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的rPFS和OS；次要终点包括研究者评估的rPFS、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、至下次骨相关事件（包括骨折、脊髓压迫、针对骨骼的放疗或手术）时间、至下次抗前列腺癌治疗开始时间、客观缓解率和安全性终点；探索性终点包括PSA应答率（定义为第12周末的PSA90）、PSA未检出率和患者报告结局。
654 例患者被随机分配接受 SHR3680 (n = 326) 或 比卡鲁胺 (n = 328)。两组患者的基线特征基本相当，均衡可比。
在数据截止时（截至2021年5月16日），SHR3680 组中位随访时间为 22.1 个月，比卡鲁胺组为 20.4 个月。与比卡鲁胺相比，SHR3680 显著降低了影像学进展或死亡的风险（HR，0.44；95% CI，0.33-0.58；p <0.0001；中位rPFS未达到 vs 25.1 个月）。 截至2022年2月28日，IRC评估的SHR3680组与比卡鲁胺组的中位rPFS数据更新，相较于比卡鲁胺组，SHR3680组患者发生影像学进展或死亡的风险降低54%。
图14 更新的rPFS数据
OS方面，截至2022年2月28日，SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5和27.5个月，24个月OS率分别为81.6%与70.3%，SHR3680组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（HR，0.58；95% CI，0.44-0.77；p = 0.0001）。
图15 OS数据
所有次要疗效终点均支持 SHR3680 联合 ADT。 安全性方面，任何级别的任何原因不良事件发生率在两组间相似。≥3 级治疗相关不良事件在SHR3680组和 Bica 组发生率分别为19.2% 和 13.9%。SHR3680组无癫痫发作。
CHART研究结果表明，与比卡鲁胺联合ADT 相比，SHR3680联合ADT 显著改善了高瘤负荷mHSPC 患者的OS，显著降低了患者疾病进展或死亡风险，并且具有理想的安全性。SHR3680联合ADT有望为高瘤负荷mHSPC的治疗提供新选择。
6、评估中间临床终点（ICE）是否可以替代OS作为在男性转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)研究的终点
OS是抗肿瘤药物临床试验终点的“金标准”。在mHSPC相关临床研究中，OS作为主要终点需要近十年的时间。替代终点作为衡量临床结局、减少临床观察时间的有效指标，近年来越来越受到关注。本次ASCO年会上的一项研究评估了 rPFS 和 cPFS 能否替代OS作为主要终点。
rPFS 定义为从随机化到影像学进展（根据治疗方案定义）或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间； cPFS 定义为从随机分组到影像学进展、症状、开始新治疗或死亡日期的时间，以先发生者为准。 OS 定义为从随机化到任何原因死亡的时间，如果患者没有死亡，则在最后一次随访日期审查。
研究者应用了一个两阶段的荟萃分析验证模型，其中必须满足试验水平和患者水平的替代条件。
图16 研究模型
将 1994-2012年13 项试验中随机抽取的 8592 名患者的 IPD 汇集在一起进行分层分析，共有 5377 人死亡，其中 3971 人（74%）死于前列腺癌。中位 OS、rPFS 和 cPFS 分别为 4.1年、2.3年 和2.1年。 研究显示，ICEs和OS相关。
图17 条件1：ICEs和OS的相关性
图18 条件2：rPFS、cPFS和OS的相关性
该研究结果表明，rPFS 和 cPFS 是mHSPC研究中 OS 的有效替代终点。计划在具有其他作用机制的药物试验中进行验证。
1.Michael S Hofman et al. TheraP: 177Lu-PSMA-617 (LuPSMA) versus cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel—Overall survival after median follow-up of 3 years (ANZUP 1603). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5000)
2.Nitin Vaishampayan et al. [177Lu]Lu-PSMA-617 in PSMA-positive metastatic castration-resistant prostate cancer: Prior and concomitant treatment subgroup analyses of the VISION trial.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5001)
3.Phillip Kuoet al. [68Ga]Ga-PSMA-11 PET baseline imaging as a prognostic tool for clinical outcomes to [177Lu]Lu-PSMA-617 in patients with mCRPC: A VISION substudy.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5002)
4.Ian D. Daviset al. Updated overall survival outcomes in ENZAMET (ANZUP 1304), an international, cooperative group trial of enzalutamide in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC).J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA5004)
5.Ding-Wei Yeet al. A phase 3 trial of SHR3680 versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy (ADT) in patients with high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC).J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5005)
6.Susan Halabiet al. Assessing intermediate clinical endpoints (ICE) as potential surrogates for overall survival (OS) in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC).J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5006)
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