美国当地时间2022年6月3日～6月7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大召开。作为肿瘤界备受关注的交流盛会，此次ASCO年会一如既往带来最前沿的肿瘤研究内容。在泌尿肿瘤领域亦有颇多新进展，肾癌方面主要关注早期辅助治疗以及晚期一线治疗的探索性分析，尿路上皮癌相关研究涉及免疫联合方案、生物标志物、新型治疗药物等方面，看点颇多。
早期肾癌辅助治疗研究进展
肾癌术后依维莫司辅助治疗的III期临床研究
1/3的RCC患者接受治疗性肾切除术后仍有疾病复发的风险，术后单独监测是多年来的标准管理策略。自2006年开始了新一代的辅助治疗试验。依维莫司是一种口服mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制剂，EVEREST研究（SWOG S0931）评估了依维莫司辅助治疗对无复发生存期（RFS）的影响。
图1 研究设计
2011年4月至2016年9月，1545例患者被随机分入依维莫司（n=775）或安慰剂（n=770）组。
图2 患者基线特征
截止2022年2月23日，1499例合格患者中发生556例无疾病生存期（DFS）事件。与安慰剂组相比，依维莫司可以改善RFS（HR 0.85，95%CI 0.72-1.00；P1-side=0.0246）。中位RFS尚未达到，依维莫司和安慰剂组6年RFS率的估计值分别为64%和61%。与安慰剂相比，依维莫司可改善极高危组患者的RFS（HR 0.79，95%CI 0.65-0.97；P1-side=0.011）。两组总生存（OS）结果相似（HR 0.90，95%CI 0.71-1.13；P1-side=0.178）。
图3 两组RFS结果
安全性方面，依维莫司组和安慰剂组3-4级不良事件（AEs）的发生率分别为46%和11%，最常见的3-4级AEs为黏膜炎（14% vs 0%）、高甘油三酯血症（11% vs 2%）、高血糖（5% vs 0%）。
依维莫司辅助治疗可改善RCC患者肾切除术后的RFS，但没有达到名义显著水平。依维莫司对高危疾病患者的作用尤其明显。不良事件与依维莫司的安全性一致，但停药率较高。该研究结果证明进一步研究依维莫司的辅助作用和亚群有利于更多患者获益。
晚期肾癌一线治疗研究进展
Checkmate9ER研究事后分析：既往未经治疗的晚期RCC患者的缓解程度(DepOR)与临床结局的相关性
CheckMate 9ER研究中，一线纳武利尤单抗+卡博替尼较舒尼替尼显著改善晚期肾透明细胞癌患者的无进展生存期（PFS）和OS。DepOR可能是一种评估抗肿瘤疗效的有效指标。这项探索性事后分析旨在评估 CheckMate 9ER 中 DepOR 与临床结局之间的相关性。
图4 研究设计
总体而言，接受纳武利尤单抗+卡博替尼治疗的患者比例更高，与舒尼替尼组相比缓解程度更深（CR、PR1、PR2）。
图5 按治疗组划分的DepOR亚组
纳武利尤单抗+卡博替尼组患者的深度缓解与12个月PFS率改善有关，对比舒尼替尼组，纳武利尤单抗+卡博替尼组CR率分别为94.9% vs 82.4%, PR1率分别为81.3% vs 37.5%，PR2率分别为72.1% vs 53.2%。两组缓解程度越深OS结果更好。
图6 DepOR亚组12个月PFS率和18个月OS率
纳武利尤单抗+卡博替尼组中位缓解持续时间随着缓解程度的加深而延长，但在舒尼替尼组并未发现。DepOR 亚组的总体 TRAE 率在任一组中均未发现有意义的模式。
在 CheckMate 9ER研究中，更多的患者接受纳武利尤单抗+卡博替尼治疗，与舒尼替尼相比获得了更深的缓解。更深层次的缓解通常与 PFS 和 OS 的改善有关。
CheckMate214研究事后分析：晚期肾细胞癌患者健康相关生命质量评分(HRQoL)与临床结局之间的关系
在CheckMate214研究中，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为中/高危(I/P)晚期肾细胞癌(aRCC)患者的一线治疗方案与临床获益和HRQoL改善相关。既往研究显示在RCC和其他肿瘤中，HRQoL与疗效相关。今年ASCO年会上公布了CheckMate214研究的事后分析，探索了 HRQoL 与 aRCC 患者临床结局之间的关系。
图7 研究设计
在基线和时间依赖性 HRQoL 分析中，OS 与 HRQoL 测量值独立相关。较高的基线分数与显著降低死亡风险相关（FKSI-19 总分和 DRS 的 HR [95% CI] 分别为 0.83 [0.80-0.87] 和 0.80 [0.76-0.84]）。FKSI-19 总分每增加 5 分（改善），DRS 增加 3 分，死亡风险就会降低 31%（P < 0.01）。在第 6 个月时，301例患者的 HRQoL 有所改善或稳定。与恶化的患者相比，HRQoL 改善/稳定的患者死亡风险降低了 52%（HR 0.48 [95% CI: 0.39-0.59]）。
图8 纵向HRQoL评分与OS
结果表明，在Checkmate214研究的中高危患者中 ，HRQoL评分越好，PFS和OS时间越长。与基线HRQoL模型相比，纵向HRQoL和OS有更强的相关性。这些结果突出了PROs在评估患者的HRQoL和预后方面的价值。
度伐利尤单抗单药或联合赛沃替尼/tremelimumab（CTLA-4抑制剂）用于经治晚期肾透明细胞癌的II期CALYPSO试验结果
CALYPSO研究是一项国际、多中心、开放标签 II期研究，旨在评估度伐利尤单抗单药或联合赛沃替尼/tremelimumab用于经治晚期肾透明细胞癌的疗效和安全性。本次ASCO会议上详细介绍了队列完成随机化后预先计划的 12 个月中期分析结果。2017 年至 2021 年间，共有139 例患者参与随机分组。4 组的 cRR 分别为 D=10%、S=5%、DT=28%、DS=13%，未达到主要目标。
图9 确认的缓解率和最佳缓解率
这项随机 II 期研究显示4种治疗方案都是安全且可耐受的，但并未证明 S 单独或与 D 联合用于 RCC具有显著疗效。同样在D的基础上添加T也并没有显示出明显优于 D 的改善。
图10 ITT人群的PFS和OS结果
MET 驱动患者预后较差，S 单独或与 D 联合没有改善这类人群的缓解率或PFS。其他免疫和DNA生物标志物的探索也因数据过少而受阻。
尿路上皮癌研究进展
卡博替尼（C）联合阿替利珠单抗（A）治疗尿路上皮癌（UC）：COSMIC-021研究队列3、4、5的结果
卡博替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可促进免疫许可环境，从而增强对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的应答。 COSMIC-021 是一项多中心 1b 期研究，正在实体瘤中评估C + A（抗 PD-L1 疗法）的疗效（NCT03170960）。 C + A 在 COSMIC-021 队列 2 （先前接受过含铂化疗的 UC 患者）中显示出令人鼓舞的临床活性。本次ASCO会议上公布了来自其他 3 个 UC 队列（C3、C4、C5）的结果。
不能手术的局部晚期/转移性 UC 伴移行细胞组织学和 ECOG PS 0-1 的患者符合条件。 C3 和 C4 队列入组的患者既往未接受过治疗，且不符合顺铂化疗条件 (C3) 或符合条件 (C4)。 C5 队列招募了既往接受过 ICI且未接受过 VEGFR-TKI 治疗的患者。
图11 研究设计
C + A 在所有队列中均显示出临床获益。
图12 肿瘤缓解情况
图13 PFS
图14 OS
C3、C4 和 C5队列最常见的任何级别治疗相关不良事件 (TRAE) 分别为腹泻（43%、33%、35%）、恶心（27%、17%、26%）、疲劳（ 27%、27%、48%）和食欲下降（33%、27%、39%）； 3/4 级 TRAE 发生率为 63%、43% 和 45%，未发生5 级 TRAE。
作为适合/不适合基于顺铂化疗患者的一线全身治疗方案，以及之前接受过 ICI 患者的二线或后线治疗方案，C + A 在不能手术的局部晚期/转移性 UC 中表现出令人鼓舞的临床活性和可控的毒性。
mUC化疗后卡博替尼维持治疗的随机、双盲、II 期临床试验：ATLANTIS 卡博替尼比较的最终分析
直到2021年1月，欧洲mUC患者的标准治疗方案仍是基于铂类化疗的联合方案，但是有效时间短。ATLANTIS是英国第一个采用精确医学方法对尿路上皮癌患者进行维持治疗的多中心、伞状II期研究。该研究纳入人群为IV期尿路上皮癌患者，先给予4-8周期的一线化疗，然后在生物标志物的指导下选择用于维持治疗的药物。对于生物标志物阴性的患者在某些情况下也应纳入临床试验。卡博替尼在铂类治疗失败的尿路上皮癌中显示出临床活性。
图15 研究设计
30 例患者被随机分配到卡博替尼组，31 例患者被随机分配到安慰剂组。治疗组之间患者特征均衡。卡博替尼和安慰剂组分别发生了 25 例（83.3%）和 26 例（83.9%）的 PFS 事件。卡博替尼组的中位 PFS 为 13.7 周（80% CI 12.1-23.3），安慰剂组为 15.8 周（80% CI 11.3-23.6）（调整后的风险比 0.89 有利于卡博替尼，80% CI 0.61-1.3，单侧p = 0.35)。总生存期没有差异[风险比 0.80 (0.52-1.23) p=0.25]。
图16 PFS和OS
该研究结果不支持铂类化疗后使用卡博替尼作为未经选择的mUC患者的维持治疗，未来临床试验可考虑将新型药物与免疫维持疗法相结合。
SWOG S1314研究中细胞游离DNA甲基化作为肌层浸润性膀胱癌患者新辅助化疗反应的预测生物标志物
铂类为基础的新辅助化疗是肌层浸润性膀胱癌患者的标准治疗方案。然而，治疗强度大，总体获益很小，并且没有确定的标志物来筛选获益最多的患者。本次ASCO会议上，一项研究探索了SWOG S1314研究中细胞游离DNA(cfDNA)甲基化是否可以作为肌层浸润性膀胱癌患者新辅助化疗反应的预测性生物标志物。
研究者使用化疗前血浆 cfDNA开发了一种基于甲基化的反应评分（mR 评分）来预测病理反应。也可以使用在新辅助化疗的第一个周期后收集的血浆样本计算 mR 分数，具有相似的预测能力。此外，研究者使用 cfDNA 甲基化数据来计算循环膀胱 DNA 分数，该分数对治疗反应具有适度且独立的预测能力。当我们将 mR 评分和循环膀胱 DNA 分数相结合时，根据化疗前和化疗 1 个周期后收集的血浆成功预测了 79% 患者的病理反应结果。
图17 MIBC风险预测模型
TRUCE-02：替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的开放标签、单臂 II 期研究
对于多发或侵袭面积较大、经TURBT不能完全切除的肿瘤患者，在临床治疗中建议行根治性膀胱切除术。KEYNOTE-057研究阐明了免疫检查点抑制剂单药治疗在高危非肌层浸润性膀胱癌 （HR-NMIBC）患者中的疗效，AEs可接受。然而，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在NMIBC患者中的作用仍不清楚。本次ASCO会议上报告了TRUCE-02试验的初步治疗效果、安全性数据和探索性结果。 TRUCE-02是一项针对通过TURBT无法完全切除肿瘤的NMIBC患者的II期研究。主要终点为完全缓解（CR，无非肌层浸润性膀胱癌或疾病进展）。
图18 研究设计
2020年7月至2022年1月期间，共入组55例患者。42例患者完成全部3或4个治疗周期并达到主要终点。23例患者达到CR（56%，95%CI 43.6%-74.4%）。客观缓解率（ORR）为60%（N = 25/42，95%CI 45.2%-74.8%）。
图19 主要终点
中位随访9个月，28例患者保持无膀胱切除术状态（66.7%），12个月膀胱完整DFS率为62.68%。3-4级AE发生率低于2%。尿液细胞学检查显示其诊断效率为68.42%（95%CI 61.3%-75.6%），尿液FISH显示病理评估前诊断效率为45.71%（95%CI 37.7%-53.4%）。
生物标志物探索性研究发现，对于PD-L1表达，47.3%（N = 9/19）的缓解患者（CR + PR）呈阳性，50%（N = 5/10）无缓解患者（PD + SD）呈阳性。通过测序发现，AR、TCF7L2可能是预测该组患者不良结局的潜在标志物。HRR突变可预测阳性预后，NMIBC中突变可预测该治疗方案的预后。
该研究表明，替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇是一种新型治疗选择，在NMIBC中具有令人满意的获益。PD-L1表达与该治疗方案的疗效无明显相关性。WGS结果还显示，存在突变标志物可预测患者是否会从该治疗方案中获益。
IL-15RαFc 超级激动剂 N-803 联合卡介苗（BCG）治疗BCG 无应答 CIS 和乳头状非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 的关键试验的最终临床结果
对 BCG 无应答的 NMIBC CIS 患者的治疗选择有限。 N-803 (Anktiva) 是一种基于 IL-15 突变体的免疫刺激性融合蛋白复合物 (IL15RaFc)，可促进自然杀伤 (NK) 细胞和 CD8+ T 细胞的增殖和活化，但不促进调节性 T 细胞。 BCG 初治 NMIBC 患者的 1b 期数据表明，膀胱内灌注 N-803 和 BCG 在所有患者中诱导完全缓解，在 24 个月的研究期间没有复发。 本次ASCO会议上公布了一项开放标签、3 队列多中心研究 (QUILT 3.032) ，共纳入160 例受试者，旨在对 BCG 无应答的高级别NMIBC 患者中评估膀胱内 BCG联合 N-803的疗效 (NCT03022825)。
图20 研究设计
所有接受治疗的患者均接受膀胱内 N-803 联合 BCG，与标准诱导/维持治疗方案一致。队列 A (CIS) 的主要终点是任何时间 CIS 的 CR发生率。队列 B（乳头状）的主要终点是 12 个月时的无病生存率（DFS）。
结果显示，队列A患者的 CR 率为 71% (59/83)，应答者的缓解持续时间为26.6个月； 89% 的患者无需行膀胱切除术，24 个月膀胱癌特异性无进展生存率为96%（定义为进展为 MIBC）。24个月肿瘤特异性生存率为100%。
图21 队列A的PFS和OS
队列B患者 12 个月 的DFS 率为 55%，中位DFS为19.3个月，95% 的患者无需膀胱切除术，肿瘤特异性生存率为100%。应答者（N = 4）接受膀胱切除术的中位时间为 12.9 个月，而非应答者（N = 8）为 7.8 个月。
图22 队列B 的持续24个月DFS
低级别治疗相关不良事件（AE）（1-2级）包括排尿困难（22%）、尿频（19%）、尿血（18%）、疲劳（16%）和尿急（12%），其他 AE发生率在 7% 或以下。未发现与治疗相关的 4 级或 5 级 AE。无治疗严重不良事件，无免疫相关的严重不良事件。
该研究显示，在BCG无应答NMIBC患者中，N-803联合BCG的疗效和安全性超过其他可用于BCG无应答NMIBC患者的系统性治疗方案。
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