由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。系统治疗和颈动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗在理论上显示出协同作用，两种疗法的联合在中期和晚期肝细胞癌（HCC）患者中正在进行积极探索。第147期十邑论坛总结这些系统和局部治疗联合研究的结果，并指出可能的发展方向。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
TACE联合系统治疗用于中期HCC
TACE是中期HCC的标准治疗。但是单纯TACE控制率有限，因此多项关于TACE联合索拉非尼等系统治疗的研究在积极进行。这些方法包括TACE术后给予索拉非尼辅助治疗，TACE联合索拉非尼同步治疗，以及索拉非尼治疗后使用TACE治疗。联合治疗的依据在于两种疗法均对HCC有效。有研究证实索拉非尼对于缺氧诱导因子HIF-1α和VEGF蛋白的表达具有抑制作用，导致肿瘤血管形成减少和生长抑制。因此，TACE和索拉非尼联合应用可能具有协同作用。
一项在日本和韩国进行的研究入组TACE术后1~3个月具有持续反应的HCC患者，患者接受索拉非尼标准剂量或安慰剂治疗，主要终点是进展时间（TTP）。研究最终为阴性结果，索拉非尼辅助治疗并未改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）（图1）。
图1 PFS和OS结果
SPACE研究采用TACE联合索拉非尼同步治疗方式。索拉非尼同样采用标准剂量，在TACE开始前3~7天应用。对照组使用固定疗程载药微球栓塞（DEB TACE）。主要终点是TTP。结果显示研究未达到主要终点，两组PFS或OS没有显著差异（图2）。但是作者指出研究存在一些明显缺陷。首先， 30%的患者没有靶病灶，不符合主要终点的判定条件；其次，重复TACE有非常严格的标准，30%不适合重复TACE的患者给予了TACE，这些患者存在方案偏差。
图2 SPACE研究PFS和OS结果
TACE之前给予索拉非尼可能有助于促进血管正常化，或至少产生抗血管生成活性背景。因此，TACE 2研究探索了索拉非尼后TACE治疗的疗效。研究在英国进行。索拉非尼采用标准剂量，在 TACE前2~5周开始，DEB TACE作为对照。和SPACE研究的不同之处在于重复TACE按需进行。研究终点是PFS。进展后允许交叉。研究未达到PFS终点，OS同样是阴性结果（图3）。
图3 TACE 2研究PFS和OS结果
新近发表的TACTICS研究在日本进行。患者在TACE前2~3周基于标准剂量索拉非尼，并按需重复 TACE。研究的特殊之处在于使用不能行TACE治疗进展（TTUP）作为主要终点。TTUP定义为随机化至TACE特异性进展、日本肝脏学会（JSH）定义的TACE抵抗或任何原因导致死亡的时间。TTUP评价是基于肝癌反应评估标准（RECICL）标准，但肝内新病灶不认为是进展。TTUP定义为病灶增大超过25%，肝功能暂时性恶化至Child-Pugh C级、微血管或肝外扩散，TACE难治（2次TACE后残余活性病灶＞50%），坏死导致的碘油滞留，这些情况被认为不能从进一步TACE中获益。结果显示研究PFS和TTUP终点阳性，生存数据还不成熟，试验组1年及2年OS率更佳（图4）。
图4 TACTICS研究PFS及TTUP
此外，其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研究也在进行，如Brivanib联合TACE，Orantinib联合TACE等，研究均为阴性结果。另外需要关注联合治疗毒性和患者生活质量。接受联合治疗的患者食欲减退和腹泻的发生率很高，角色和社会方面都有恶化。
因此，目前还没有令人信服的证据表明TKI联合TACE具有有临床意义的获益。这些研究需要定义对照组标准和最佳治疗顺序。同时，研究需要使用经验证的终点，探索新型终点。
晚期HCC的联合治疗
STAH研究入组晚期HCC患者，试验组中，索拉非尼在TACE前3周开始，按需使用常规TACE，对照组是索拉非尼。主要终点是OS。结果显示联合治疗组没有OS获益（图5）。
图5 STAH研究OS
Ⅲ期SARAH和SIRveNIB研究探索了选择性内放射疗法（SIRT）联合系统治疗对比索拉非尼用于晚期HCC患者的疗效，结果均为阴性。多中心随机对照研究SORAMIC评估了索拉非尼联合或不联合SIRT治疗晚期HCC患者的临床疗效及安全性。超过400例患者随机分配到SIRT联合索拉非尼或索拉非尼组治疗。联合治疗组中，索拉非尼在SIRT后3天开始使用。主要终点是OS。研究为阴性结果（图6）。此外，联合治疗组可观察到患者肝功能明显恶化，ALBI评分有所增加。
图6 SORAMIC研究意向治疗（ITT）及按方案治疗人群的OS
迄今为止，没有证据表明索拉非尼联合SIRT可提供具有临床意义的获益。一些亚组可能获益，还需要进一步验证，并需要探索个体化治疗。
局部治疗联合免疫治疗
栓塞和SIRT诱导的坏死和免疫原性细胞死亡可释放肿瘤抗原和促炎细胞因子，从而增强局部免疫反应，并且可能存在远隔效应。因此，局部治疗和免疫治疗可能具有协同作用。
然而，目前多项早期研究未显示出联合疗法的获益。其中一项研究探索了TACE或消融联合Tremelimumab的疗效。11例晚期HCC患者接受了TACE治疗。结果显示中位TTP为7.4个月，中位OS为13.6个月。研究显示联合治疗安全性良好，但是还需要在大型研究中进一步评估疗效。
TACE 3研究正在探索纳武利尤单抗联合TACE的疗效； EMERALD-1和Checkmate 74W研究正在探索度伐利尤单抗联合TACE。此外，度伐利尤单抗+贝伐珠单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗等疗法联合TACE的研究也正在进行。
未来方向
随着系统治疗的改善，姑息性局部治疗的作用将会减弱。如果序贯疗法和联合疗法的结果相同，那么序贯疗法可能更为可取，因为部分患者接受单纯TACE即可获得良好疗效，且联合治疗增加了毒性。但很多患者接受TACE治疗疗效不佳。未来需要更好地定义群体，以便更佳地分配治疗。
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