美国当地时间2022年6月3日～6月7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将盛大召开。ASCO日前正式发布了本次会议的大部分摘要内容。作为肿瘤界备受关注的交流盛会，此次ASCO年会一如既往带来最前沿的肿瘤研究内容。在胃肠间质瘤（GIST）领域亦有颇多新进展，目前已公布的15项GIST相关研究涵盖药物治疗、基因检测、新型治疗理念等领域，可谓精彩纷呈；值得一提的是，瑞派替尼头对头比较舒尼替尼二线治疗GIST的INTRIGUE研究更新数据将于Education Session公布，备受业内关注。【肿瘤资讯】有幸邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授带您一览GIST领域新进展。
上海交通大学医学院附属仁济医院外科教研室主任兼大外科主任
仁济医院医学伦理委员会主任委员/胃肠外科主任/住院医师规范化培训基地主任/原普外科主任
中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员
中华医学会肿瘤学分会胃肠学组委员
中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤诊疗专委会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主任委员
上海医学会普外科专委会副主任委员
药物治疗研究踵事增华
GIST是靶向治疗肿瘤的成功典范，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是其一、二、三线治疗药物。随着研究的不断进展，新型治疗药物一举改写GIST治疗格局：INVICTUS研究的成功为GIST治疗提供了第一个四线标准治疗药物——瑞派替尼；基于NAVIGATOR研究，阿伐替尼为PDGFRA外显子18突变的患者带来了新希望。2021年ASCO会议报道了如瑞派替尼、Pimitespib（TAS-116）等单药治疗以及Selinexor联合伊马替尼等联合治疗在内的多项药物治疗新进展；而今年ASCO年会的药物治疗部分，既有诸如INTRIGUE研究更新数据及安全性数据、伊马替尼规范化治疗方案补充、后线治疗药物序贯顺序等涉及标准治疗药物的新探索进展，亦有DS-6157a、奥雷巴替尼（HQP1351）等新药物新研究结果亮相，为GIST临床诊疗不断向前推进输注力量。
标准治疗药物新探索
INTRIGUE研究的耐受性分析和患者报告结局数据
Abstract：11541 | Poster: 446
时间：2022年6月5日 GMT+8 21:00
INTRIGUE研究是一项评估瑞派替尼头对头比较舒尼替尼二线治疗晚期胃肠间质瘤的全球Ⅲ期研究。年初ASCO Plenary Series: January 2022 Session上公布的详细数据显示，瑞派替尼未达到无进展生存（PFS）优于舒尼替尼的主要终点，两者相当（8.0个月 vs 8.3个月）；而在KIT外显子11 突变人群中，瑞派替尼组PFS略优于舒尼替尼组（8.3个月 vs 7.0个月），客观缓解率（ORR）更高（23.9%vs 14.6%），且安全性方面瑞派替尼也更具优势1。此次ASCO大会上将以口头报告的形式发布INTRIGUE研究的更新数据，值得关注。目前，Poster Session已公布了INTRIGUE研究的耐受性数据和患者报告结局（PROs）数据。
结果显示（表1），444例患者按1:1随机接受瑞派替尼（R）或舒尼替尼（S）治疗，R（n=223）组较S（n=221）组患者严重治疗相关不良事件（sTRAE）发生率更低，且发生sTRAE的总天数更少。两个治疗组PRO评估的完成情况相似。对于与经常报告的sTRAE相关的PRO（便秘除外），R组要优于S组患者。与S组患者相比，R组患者报告的角色功能下降幅度显著低于基线（P<0.05），疲乏、食欲丧失、腹泻、恶心/呕吐和疼痛症状的增加幅度也较小或者有所改善。根据DLQI（皮肤病生活质量指标）测量，在R组中观察到对患者生活有中度或重度影响的皮肤毒性发生率明显低于S组。
此次ASCO会议重点报道了INTRIGUE研究的耐受性数据和患者报告结局，发现瑞派替尼相较于舒尼替尼耐受性更好，严重不良反应更少；但值得注意的是，瑞派替尼在治疗效果与舒尼替尼疗效数据相当，但在二线治疗中，其展现出更优的安全性与耐受性。
表1. 瑞派替尼组 vs 舒尼替尼组患者安全性和耐受性数据
伊马替尼规范化治疗方案的补充研究进展报告
Abstract:11538/11535/11539|Poster:443/440/ 444
时间：2022年6月5日 GMT+8 21:00
伊马替尼在GIST治疗中发挥重要作用，其治疗再探索与方案优化也未曾止步。来自韩国的一项随机Ⅱ期研究（Abstract:11538 | Poster:443）显示，伊马替尼再挑战在TKI难治性GIST患者中有效，而间歇性给药方案或可作为该类患者的治疗选择。
一项前瞻性多中心Ⅱ期小样本研究（Abstract:11535 | Poster:440）提示，在高度选择的寡转移性GIST患者中停用伊马替尼是安全的，该类患者可能存活数年而不发生GIST进展。
而另一项回顾性研究（Abstract:11539 | Poster:444）提示，在无肉眼可见肿瘤病灶的情况下维持伊马替尼治疗数年的选定患者中，可考虑中断伊马替尼治疗，并密切监测，尤其是对于可通过局部治疗完全清除肉眼可见肿瘤病灶的患者。
后线治疗药物瑞派替尼及阿伐替尼用药顺序对晚期GIST患者预后影响的研究报告
Abstract:11542 | Poster:447
时间：2022年6月5日 GMT+8 21:00
目前GIST治疗药物相继获批，那么对于GIST后线系统治疗的结局是否与药物的治疗顺序有关？INVICTUS研究显示，瑞派替尼作为四线治疗药物较安慰剂具有更优的生存获益，并已在国内外获批用于晚期GIST四线治疗2；阿伐替尼（A）除对PDGFRA D842V类型GIST具有很好的作用外，其在KIT突变患者四线及后线治疗中也显示出部分治疗活性3。但目前对于后线治疗中两者序贯顺序的获益情况尚不清楚。
本次ASCO大会报道一项研究，旨在分析后线治疗药物瑞派替尼（R）及阿伐替尼（A）用药顺序对晚期GIST患者预后的影响。研究发现，R和A在后线治疗中均有效，且首先使用的药物获益更大。该研究结果对于后线药物的选择顺序提供了一定的参考依据。
新药物新进展
目前，2022 ASCO会议已公布2项有关新型药物（DS-6157a和HQP1351）的研究，两种最新的药物是目前临床上比较关注和期待的，此次大会披露了其安全性、耐受性的Ⅰ期或Ⅱ期研究数据。
ADC药物DS-6157a治疗晚期GIST患者的首次人体研究结果
Abstract: 11512 | Poster: 417
时间：2022年6月6日 GMT+8 00:30
DS-6157a是一种抗GPR20抗体-药物偶联物（ADC药物），具有新型基于四肽的接头和DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂exatecan衍生物（DXd）。DS-6157a在GIST异种移植模型（包括对伊马替尼，舒尼替尼和瑞戈非尼具有耐药性的GIST模型）中表现出GPR20表达依赖性的抗肿瘤活性4。此次ASCO上公布了DS-6157a用于晚期GIST患者的Ⅰ期、多中心、开放性、首次人体研究的结果。
该研究在美国和日本进行，研究分为剂量递增（第1部分）和剂量扩展（第2部分）两个部分。第1部分评价了安全性、耐受性、疗效和药代动力学（PK），以确定最大耐受剂量（MTD）和/或扩展的推荐剂量。
至数据截止日，34例患者纳入分析，基线GPR20表达非常常见，在剂量水平范围内证实了剂量依赖性PK暴露，MTD为6.4 mg/kg。1例同时携带SDH B和NF1突变的SDH缺陷型GIST患者达到经证实的PR，肿瘤缩小75%；18例患者（53%）达到SD，10例患者（29%）PD。所有剂量水平的中位PFS为3.6个月（95%CI，1.6，6.9）。所有患者均发生治疗期间不良事件（TEAE），最常见（≥25%）的所有等级TEAE为恶心（82%）、食欲下降（59%）、疲乏（47%）、贫血（44%）、便秘（38%）、血小板减少（35%）和呕吐（32%）。14例患者（41%）发生≥3级TRAE，最常见的是血小板减少（21%）和贫血（18%）。9例患者（27%）发生严重TEAE（SAE），4例患者（12%）发生治疗相关SAE。2例患者发生的治疗相关4级SAE包括肝功能异常、中性粒细胞减少症、血小板减少症和白细胞减少症，1例治疗相关死亡（肝衰竭）。由于第1部分的数据未达到疗效目标，研究未继续进行至第2部分。DS6157a一般耐受性良好，早期表现出中度临床活性；尽管其在KIT突变型GIST患者中未达到客观缓解，但对于KIT野生型GIST患者显示出良好抗肿瘤活性。
HQP1351治疗TKI耐药的SDH缺陷型GIST显示出良好疗效与耐受性
Abstract: 11513 | Poster: 418
时间：2022年6月6日 GMT+8 00:30
奥雷巴替尼（olverembatinib，HQP1351）是一种新型的三代BCR-ABL1抑制剂，被批准用于慢性髓系白血病治疗，其在GIST方面的临床进展也于本次ASCO期间公布。奥雷巴替尼在酪氨酸激酶抑制剂耐药的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型GIST患者中显示出有前景的抗肿瘤活性。该项Ⅰb/Ⅱ期研究旨在评价奥雷巴替尼用于伊马替尼或其他TKI耐药或治疗无效的转移性GIST患者的安全性/耐受性、药代动力学（PK）和疗效。
截止至2022年1月30日，纳入的39例患者接受至少1剂奥雷巴替尼。PK分析表明，在20-50 mg剂量范围内，全身暴露量大致与剂量成比例增加。31例患者携带KIT或PDGFRA突变，在第3周期前，13例患者疾病稳定至少2个周期（最佳缓解），8例患者提前退出，10例患者疾病进展。有趣的是，8例KIT野生型GIST患者中的6例被证实为SDH缺陷：2例PR，1例肿瘤缩小35.9%，持续16个周期，另1例肿瘤在首次评价时缩小54.2%；4例患者在2、6、14和36个周期内的最佳缓解为SD。92.3%的患者发生TEAE，多为轻度或中度。严重不良事件发生率为25.6%，其中最常报告的事件为GIST引起的肠梗阻。常见的治疗相关不良事件（≥20%）包括白细胞（59.0%）和中性粒细胞（46.2%）计数升高、贫血（20.5%）、便秘或无力（各35.9%）、高尿酸血症（25.6%）、低白蛋白血症（23.1%）和AST或ALT升高（各20.5%）。奥雷巴替尼在高达50 mg QOD的剂量下耐受性良好，在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中显示出抗肿瘤活性，值得进一步研究。
基因检测研究日新月异
随着基因检测技术的发展，GIST发生发展及耐药机制更为明确，突变图谱也愈加清晰。GIST治疗由既往的分线治疗，逐渐向基因分型指导下的精准治疗转变。血浆游离DNA检测作为一种液体活检方法目前备受瞩目，其可通过检测血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）提示肿瘤的突变状况，从而指导肿瘤的治疗、预后和监测。
VOYAGER研究ctDNA分析：晚期GIST患者KIT突变谱与结局的相关性
Abstract: 101
时间：2022年6月4日 GMT+8 21:00
VOYAGER研究是一项阿伐替尼对比瑞戈非尼三线/四线治疗转移性GIST的前瞻性随机对照研究，可惜的是研究未能达到PFS的主要终点5。此次ASCO年会上公布了VOYAGER研究进一步的ctDNA分析结果，探讨了晚期GIST患者的KIT突变图谱和结局的相关性。在VOYAGER中，476例晚期KIT突变GIST患者被随机分配接受阿伐替尼（n=240）或瑞戈非尼（n=236）三线/四线治疗。收集基线血浆ctDNA，分析KIT突变亚组与结局的相关性（排除PDGFRA突变）。
对386/476例患者(81%)进行了基线ctDNA分析，在333例患者(86%)中检测到ctDNA，其中分别有250例和18例患者显示至少一种KIT（75%）或PDGFRA（5%）突变。71%的患者检测到KIT原发性突变（外显子11，56%；外显子9，14%；外显子13，1%）；55%的患者检测到KIT继发性突变，活化环（AL，外显子17和18）比ATP结合口袋（ABP，外显子13和14）更常发生变异(44% vs 23%)。在KIT突变肿瘤中，在单个肿瘤中通常检测到多个KIT突变（平均值2.56）。值得注意的是，17%的患者存在>3个突变（平均值6.07）。
ctDNA检测为V654A或T670I阳性（ABP常见位点）的患者，阿伐替尼治疗比瑞戈非尼的中位PFS和OS更短，而KIT外显子17突变且同时不存在KIT V654A/T670I患者，阿伐替尼的mPFS更短，OS无差异（表2）。阿伐替尼治疗不存在ABP突变的患者较存在ABP突变的患者的mPFS更长，而AL突变和无AL突变患者mPFS无差异（表3）。此外，无论KIT突变状态和KIT突变位点如何，瑞戈非尼均表现出相似的活性。这项研究首次表明基因检测与GIST后线治疗结局相关，而KIT ABP（外显子13/14）突变与阿伐替尼活性呈负相关。
表2. 阿伐替尼 vs 瑞戈非尼治疗不同基因型GIST疗效数据一
表3. 阿伐替尼 vs 瑞戈非尼治疗不同基因型GIST疗效数据二
基因分型指导下的GIST药物治疗选择
Abstract:11514/11537 | Poster:419/ 442
时间：2022年6月6日 GMT+8 00:30 | 2022年6月5日 GMT+8 21:00
一项在晚期GIST中分析患者ctDNA，以确定某些耐药突变是否与二线及以上（2L+）特定TKIs疗效的回顾性研究（Abstract:11514 | Poster:419），纳入2017-2021年间一线伊马替尼治疗后进展的104例患者的可用ctDNA NGS结果进行回顾性分析。结果显示，在80%（n=83）的患者中检测到肿瘤驱动癌基因，包括KIT、NF1、PDGFRA和BRAF。在KIT突变患者中，12例（19%）存在KIT外显子9突变，52例（81%）存在KIT外显子11突变。在KIT外显子13（n=25；V654）、14（n=2；T670）和17（n=45；D816、D820、N822、Y823）中观察到KIT耐药突变。KIT耐药突变患者接受阿伐替尼、剂量递增伊马替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼或舒尼替尼二线及以上治疗。接受2L+舒尼替尼、伊马替尼800mg或其他治疗的KIT外显子13 V654患者的中位至治疗失败时间（mTTF）分别为10.8、7.5和3.7个月。舒尼替尼与其他2L+药物TTF相比，HR为0.51（CI 0.33-0.8），P= 0.003。接受2L+瑞戈非尼、伊马替尼800mg或其他治疗的KIT外显子17（非V654）患者的mTTF分别为4.6、1.2和6.3个月。瑞戈非尼与其他2L+药物的mTTF比较无统计学意义。因此，2L+舒尼替尼治疗携带KIT外显子13 V654耐药突变的GIST患者结局更优，而在KIT外显子17耐药突变患者中，瑞戈非尼并不优于其他2L+ TKI。
而在另一项研究中，中山大学附属第一医院的一项单中心分析（Abstract:11537 | Poster:442）显示，与原发性KIT突变患者相比，瑞戈非尼似乎对SDH缺陷的GIST患者具有更好的治疗疗效，而且活化环继发性突变患者的治疗疗效优于非活化环突变患者。研究提示，对于伊马替尼耐药GIST，有必要基于不同基因型进行后期治疗选择的临床研究。
GIST流行病学及新型治疗方式研究一波万波
除药物治疗和基因检测相关研究之外，本次ASCO大会还报道了多项真实世界研究和GIST新型疗法相关研究进展，为临床提供更多的实践经验。
PDGFRA突变型GIST的临床病理学特征与结局
Abstract:11534 | Poster:439
时间：2022年6月5日 GMT+8 21:00
一项英国真实世界研究探索了PDGFRA突变型GIST的临床病理学特征。研究报告了来自欧洲最大的单中心PDGFRA突变GIST队列数据。大多数患者KIT表达呈片状至阴性；针对PDGFRA 突变分析显示，58%的患者携带PDGFRA D842V突变，而目前对于该类型的GIST患者已有阿伐替尼获批。
GIST患者中的第二原发性恶性肿瘤：渥太华医院的10年经验数据
Abstract: 11536 | Poster: 441
时间：2022年6月5日 GMT+8 21:00
一项加拿大的真实世界研究基于渥太华医院10年经验，观察到四分之一的GIST患者会发生第二原发恶性肿瘤；皮肤癌、前列腺癌和乳腺癌是与GIST相关的最常见第二原发恶性肿瘤。这部分患者的个性化治疗模式及其分子生物学驱动机制值得更加深入的研究探讨。
选择性体内放射性栓塞治疗可作为肝转移GIST患者的可选择治疗方案
Abstract:11540 | Poster:445
时间：2022年6月5日 GMT+8 21:00
肝脏和腹膜是GIST转移扩散的主要区域。若肝转移是肿瘤进展的唯一或主要区域，且由于KIT/PDGFRA/SDH缺失突变（野生型）而对现有TKI耐药，或已是一线/二线/三线/四线治疗后，采用钇90（90Y）微球进行放射性栓塞（SIRT）治疗是有前景的选择。德国的这项研究在一个连续队列中分析了SIRT在无肝脏进展生存期（HEP-PFS）方面的长期结果。结果显示，SIRT后的中位HEP-PFS为17个月；在伴随肝外疾病的患者中，中位extraHEP-PFS为10个月。90Y SIRT为这类肝转移是肿瘤进展主要部位且无药可用的GIST患者提供了一种安全有效的治疗方法。
老年GIST患者的预后与监测模式
Abstract: e24016
另一项针对老年性（年龄≥70岁）GIST患者的预后和监测模式的回顾性研究显示，研究中16例因低风险GIST接受手术的老年患者均未复发，提示该类患者可能不需要长期监测；但对于高风险老年患者，即使接受了伊马替尼辅助治疗，也应进行术后长期监测，并可从持续影像学监测中获益。
更多研究值得关注
更多的研究进展会在ASCO召开之时陆续报道，包括：GIST是否应根据突变状态进行治疗选择？来自加州圣地亚哥大学的Jason K. Sicklick将于Poster Discussion Session展示对该问题的观点；来自美国的Inga-Marie Schaefer教授也将在大会期间的Education Session，带来辅助病理技术用于靶向治疗优化的研究进展等等，精彩内容，敬请期待。
1. Michael C Heinrich, et al. Discussion of the phase III randomized, open-label study of ripretinib vs. sunitinib in patients with advanced GIST after imatinib 2022 Plenary Series. January Program.
2. M. von Mehren, et al. Ripretinib as ≥4th-line treatment in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour (GIST): Long-term update from the phase 3 INVICTUS study. ESMO 2021 Poster: 1540P
3. Jones RL, et al. Avapritinib in unresectable or metastatic PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumours: Long-term efficacy and safety data from the NAVIGATOR phase I trial. Eur J Cancer. 2021 Jan 15;145:132-142
4. Kenji Iida, et al. Identification and Therapeutic Targeting of GPR20, Selectively Expressed in Gastrointestinal Stromal Tumors, with DS-6157a, a First-in-Class Antibody-Drug Conjugate. Cancer Discov. 2021 Jun;11(6):1508-1523.
5. Kang YK,et al. Avapritinib Versus Regorafenib in Locally Advanced Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumor: A Randomized, Open-Label Phase III Study. J Clin Oncol. 2021 Aug 3:JCO2100217
ZMCNNP20220603001
Expire Date 2023-06-03
排版编辑：肿瘤资讯-张欣明
苏公网安备 32059002004080号
