多发性骨髓瘤（MM）目前标准的一线治疗包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂的诱导治疗，适合移植的患者随后进行自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗后予以维持治疗。尽管MM目前已有多种高效的新药，但几乎所有患者均会复发，需要后续治疗。塞利尼索（商品名：希维奥®）是一种口服、选择性核输出蛋白抑制剂，并已于2021年12月在中国获批上市，通过与地塞米松联用，用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性（R/R）MM。基于此，【肿瘤资讯】特别带来济宁医学院附属医院血液内科主任医师张颢教授的两例R/RMM患者应用含塞利尼索联合方案治疗的病例分享，同时邀请山东大学齐鲁医院王鲁群教授进行了精彩点评，详情如下。
山东大学内科学/齐鲁医院血液科 教授，医学博士
亚洲骨髓瘤网（AMN）委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会骨髓瘤 与浆细胞病学组委员
中国抗淋巴瘤联盟委员
中国医药教育学会血液专业委员会常委
中国老年病学会血液病专家委员会常委
中国老年医学会血液专业委员会委员
山东省医学会血液学专业委员会委员
山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 山东省多发性骨髓瘤工作组组长
济宁医学院附属医院血液科主任
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
中华医学会血液学分会第八届青年委员会委员
中华医学会血液学分会实验诊断学组委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病联盟委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会委员
山东省医学会血液病学分会委员
山东省医学会血液学分会移植学组副组长
山东省医师协会血液学分会常委
山东省抗癌协会淋巴瘤分会副主任委员
主持省厅市课题四项
参编著作4部，发表SCI论文7篇
国内核心期刊30余篇
病例分享
分享专家：济宁医学院附属医院 张颢 教授
病例一
基础情况
一般资料：患者，65岁，男性；
主诉：因“腰痛2月余”于2020年06月29日入院；
体格检查：神志清、精神可、发育正常；贫血貌、浅表未触及肿大淋巴结；心肺听诊无异常；既往史：无吸烟、饮酒、外伤、手术、过敏史；否认放射性物质、毒物接触史，否认冶游史；
家族史：适龄结婚、育有1子1女；无遗传病家族史。
既往检查：腰椎CT：腰椎多发骨髓破坏，转移癌，骨髓瘤待排，请结合其他相关检查。
实验室检查
血常规：白细胞 6.3×109/L，血红蛋白 100 g/L，血小板 149×109/L；
肾功：肌酐 78 mmol/l，β2微球蛋白 4.81 mg/L；
免疫固定电泳示：IgG-K 阳性；
FISH结果示：1q21扩增（50%）；
血清蛋白电泳：总蛋白 70 g/L，M蛋白 13.7 g/L；
血清游离轻链：游离lambda：11.3mg/L，游离kappa ：130 mg/L。
LDH：103 U/L;
骨髓涂片（图1）：浆细胞32%，符合多发性骨髓瘤骨髓象；
图1 骨髓涂片
免疫组化（图2）：可见异常单克隆浆细胞9.98％，表达CD38、CD56、CD117、cLambda、cIgDdim；
图2 免疫组化
基因检测（图3）：染色体：46,XY；
图3 基因检测
免疫分型（图4）：CD38弱（+）、CD138广（+）、lambda 广（+）、CD34偶见（+）、CD56多数弱（+）。符合多发性骨髓瘤。
图4 免疫分型
影像检查
PET-CT：扫描野内全身多发骨质破坏，代谢轻中度增高，符合MM表现，其中T11椎体合并病理性骨折。
临床诊断
多发性骨髓瘤（IgG-k） DS分期III期A；ISS分期II期；R-ISS分期 II期；1q21扩增阳性
治疗经过
诱导治疗阶段：
2020.7.2—2020.8.30，采用RVD（来那度胺+硼替佐米+地塞米松）方案进行治疗
诱导治疗疗效达到CR，进入自体造血干细胞移植阶段：
2020.10地西他滨（DAC）+马法兰（MEL）预处理
回输细胞数：采集干细胞：CD34 3.8×106/kg；单个核 14.44×108/kg；+10天ANC植入；+12天PLT植入
自体移植后维持治疗阶段：
2020.11，考虑该患者伴有1q21扩增阳性，遂予伊沙佐米治疗，治疗期间MRD持续阴性
2021.4，复查示MRD阳性，故换用硼替佐米+来那度胺治疗，MRD再次转为阴性，但时间不长，2021.8，患者出现周围神经损害等不良反应
2021.9.25，采用抗CD38单抗 100mg+来那度胺方案治疗，检查示：免疫固定电泳：（-），血清蛋白电泳：（-），血清游离轻链：正常
复发阶段：
2021.11.22，患者生化复发：出现单克隆球蛋白增速加快（倍增时间＜3月）。
其他检查：骨髓涂片（图5）：多发性骨髓瘤治疗后浆细胞占7%；免疫固定电泳示：IgG-K 阳性 ；血清蛋白电泳：M蛋白 5.7 g/L；流式：异常浆细胞3.5%；形态：浆细胞4%。
图5 骨髓涂片
后续治疗：
2021.11.30，XDd方案治疗：塞利尼索：PO 60mg QW，CD38单抗：500mg d1, 15, 地塞米松： 20mg d1, 8, 15 ,22，提前1天给予奥氮平，当天应用格拉司琼。
疗效评估
1个疗程评估sCR；
骨髓涂片复查（图6）：多发性骨髓瘤治疗后未见浆细胞；
免疫固定电泳示：（-）；
血清蛋白电泳：（-）；
FLC比值正常：血清游离κ轻链 5.91mg/L；血清游离λ轻链 3.81mg/L；血清游离κ/ λ 1.5512。
图6 骨髓涂片复查
病例二
基础情况
一般资料：患者，62岁，男性；
主诉：2019年因“全身骨痛”就诊于其他医院；
既往检查：
2019.1.25，骨髓穿刺示：诊断为多发性骨髓瘤; MM-FISH示：存在IGH基因易位和1q21基因扩增；免疫固定电泳：IgG－lambda；
既往治疗：
自确诊后行BD方案(硼替佐米+地塞米松)化疗3个疗程，评估VGPR；
2019.07.31，给予马法兰200mg/㎡预处理；
2019.08.03，输注自体外周血造血干细胞，单核细胞数为7.27x108/kg，CD34阳性细胞计数为3.51x106/kg，d+9天中性粒细胞重建，d+11天血小板重建；
2019.10.17，再次行骨髓穿刺：多发性骨髓瘤移植后未见浆细胞；
2019.11.13，伊沙佐米维持治疗。
2021.04.15，患者出现生化复发：出现单克隆球蛋白增速加快（倍增时间＜3月）。
实验室检查
血常规：白细胞 4.07×1012/L，血红蛋白 125g/L，血小板 174×109/L；
免疫固定电泳（图7）：λ链阳性（+），IgG阳性（+）；
图7 免疫固定电泳
血清蛋白电泳（图8）：M蛋白9.92 g/L，总蛋白62 g/L；
图8 血清蛋白电泳
骨髓涂片（图9）：多发性骨髓瘤治疗后，浆细胞占1%；
图9 骨髓涂片
复发阶段
二线治疗：
2021.4.16，开始予RVD方案治疗，治疗期间MRD持续阴性
2021.9，硼替佐米维持治疗；
2021.12.15，患者出现疾病进展，复查示骨髓涂片（图10）：浆细胞占19%；
图10 复查示骨髓涂片
M蛋白（图11）：29.2g/L；
图11 M蛋白
免疫固定电泳（图12）：阳性 IgG；
图12 免疫固定电泳
FLC（图13）：血清λ轻链 491.85mg/L，κ/λ=0.0073；
图13 FLC
三线治疗：
2021.12.16，应用XDd方案治疗，塞利尼索：PO 60mg QW， CD38单抗：500mg d1, 15， 地塞米松：20mg d1, 8, 15 ,22；
提前1天给予奥氮平，当天应用格拉司琼。
疗效评估
1个疗程CR；
骨髓涂片（图14）：多发性骨髓瘤治疗后，此部位增生重度减低；
图14 骨髓涂片
免疫固定电泳示：（-） ；
血清蛋白电泳：（-） ；
血清游离轻链：正常范围。
用药体会
本文两例患者均为经过多线治疗且后线难治的MM患者，值得一提的是，他们均接受过自体造血干细胞移植治疗，但疾病仍旧快速复发。而塞利尼索联合CD38单抗和地塞米松（XDd）的治疗方案使他们快速获得治疗缓解，且不良反应可耐受。使用该方案治疗是全新靶向药物塞利尼索联合CD38单抗的一次创新临床实践，为多线治疗，多线复发的MM患者带来了新选择。本文病例亦充分说明XDd方案可作为R/R MM首选方案，副作用低，耐受良好；且XDd方案快速起效，使患者获得深度缓解。
专家点评
点评专家：山东大学齐鲁医院 王鲁群 教授
MM是一种浆细胞恶性增殖性疾病，随着新药时代的来临，免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗体类药物及CAR-T疗法的相继出现，自体造血干细胞移植在临床上的广泛应用，都为MM患者带来了更多的治疗选择，改善了患者生存。但是，多线治疗后复发的患者仍面临着多药耐药、新药不可及、没有有效药物可选的困境。因此，对于MM的治疗，亟需全新作用机制的药物以提高患者疗效。
塞利尼索是全球首个针对肿瘤治疗全新机制的核输出蛋白抑制剂，可以引起肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内滞留和活化，以及下调多种致癌蛋白在胞浆内的水平，体内外研究数据显示塞利尼索（Selinexor）可诱导大量实体瘤和血液肿瘤细胞的凋亡[1]。基于独特的作用机制，塞利尼索与多种药物的联合也展现出显著的协同作用，加速肿瘤细胞的凋亡，其治疗方案目前已被国内外权威指南例如NCCN多发性骨髓瘤指南[2]、ESMO指南[3]、IMWG指南[4]、CSCO恶性血液病诊疗指南[5]、 等优先推荐用于治疗R/R MM患者。
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。
以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。
参考文献：
[1] Podar K, et al. Selinexor for the treatment of multiple myeloma. Expert Opin harmacother
2020;21(4):399-408.
[2] NCCN Guidelines 2021.Version 4. B-CellLymphomas.
[3] Ann Oncol. 2021 Mar;32(3):309-322.
[4] Philippe Moreau，et al. Lancet Oncol. 2021 Mar；22(3)：e105-e118
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2021[M]. 北京: 人民卫生出版社,2021. 319-326.
排版编辑：YJK
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