2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将于6月3~7日召开，除LBA外的研究摘要均已公布。「肿瘤资讯」汇总了尿路上皮癌专场的四项重磅口头报告，以飨读者。
1.卡博替尼（C）联合阿替利珠单抗（A）治疗尿路上皮癌（UC）：COSMIC-021研究队列3、4、5的结果
背景：
卡博替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可促进免疫许可环境，从而增强对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的应答。 COSMIC-021 是一项多中心 1b 期研究，正在各种实体瘤中评估C + A（抗 PD-L1 疗法）的疗效（NCT03170960）。 C + A 在 COSMIC-021 队列 2 中显示出令人鼓舞的临床活性，用于先前接受过含铂化疗（化疗）的 UC 患者（pts）（Pal S 等人，ASCO 2020。摘要 5013）。本次ASCO会议上公布了来自其他 3 个 UC 队列（C3、C4、C5） C + A 的结果。
方法：
不能手术的局部晚期/转移性 UC 伴移行细胞组织学和 ECOG PS 0-1 的患者符合条件。 C3 和 C4 队列入组的患者既往未接受过治疗，且不符合顺铂化疗条件 (C3) 或符合条件 (C4)。 C5 队列招募了既往接受过 ICI且未接受过 VEGFR-TKI 治疗的患者。患者接受了 C 40 mg PO QD 和 A 1200 mg IV Q3W。 第一年每6周进行一次CT/MRI检查，之后是每12周进行一次。主要终点是研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率 (ORR)。其他终点包括安全性、缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果：
C3和C4队列各30例，C5队列纳入31例。 C3、C4 和 C5 患者队列的基线特征分别为：中位年龄，74 岁、66 岁、68 岁；男性，67%、73%、55%； ECOG PS 1, 63%, 57%, 74%；肺/肝转移， 33%/17%、40%/20%、58%/23%； ≥3个肿瘤部位，30%、43%、45%；膀胱为主要部位，67%、70%、71%。截至 2021 年 11 月 30 日，C3、C4 和 C5 队列的中位随访时间分别为 27.9、19.1 和 32.9 个月，分别有 1、6 和 1 例患者接受治疗。 C + A 在所有队列中均显示出临床益处（表）。C3、C4 和 C5队列最常见的任何级别治疗相关不良事件 (TRAE) 分别为腹泻（43%、33%、35%）、恶心（27%、17%、26%）、疲劳（ 27%、27%、48%）和食欲下降（33%、27%、39%）； 3/4 级 TRAE 发生率为 63%、43% 和 45%，未发生5 级 TRAE。
结论：
作为适合/不适合基于顺铂化疗患者的一线全身治疗方案，以及之前接受过 ICI 患者的二线或后线治疗方案，C + A 在不能手术的局部晚期/转移性 UC 中表现出令人鼓舞的临床活性和可控的毒性。
2.SWOG S1314研究中，无细胞DNA甲基化作为肌层浸润性膀胱癌患者新辅助化疗反应的预测生物标志物
背景：
新辅助化疗是肌层浸润性膀胱癌患者的标准治疗。然而，治疗强度大，总体获益很小，并且没有确定的标志物来筛选获益最多的患者。该研究旨在探索 SWOG S1314研究中（一项前瞻性合作小组试验）中接受新辅助化疗的患者的无细胞DNA (cfDNA) 甲基化，并将甲基化特征与病理反应相关联。
方法：
在标准新辅助化疗之前和期间前瞻性地收集了 73 例患者的血样。在根治性膀胱切除术中，记录了病理反应。使用 Infinium MethylationEPIC BeadChip 阵列分析血浆 cfDNA。分析病理反应者（≤pT1N0M0）和无反应者之间的甲基化差异，并使用随机森林模型生成预测治疗反应的分类器。
结果：
使用化疗前血浆 cfDNA，我们开发了一种基于甲基化的反应评分（mR 评分）来预测病理反应。也可以使用在新辅助化疗的第一个周期后收集的血浆样本计算 mR 分数，具有相似的预测能力。此外，我们使用 cfDNA 甲基化数据来计算循环膀胱 DNA 分数，该分数对治疗反应具有适度且独立的预测能力。当我们将 mR 评分和循环膀胱 DNA 分数相结合时，根据化疗前和化疗 1 个周期后收集的血浆成功预测了 79% 患者的病理反应结果。
结论：
我们的研究表明，cfDNA 甲基化可用于预测接受新辅助化疗的膀胱癌患者的治疗反应。
3.TRUCE-02：替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的开放标签、单臂 II 期研究
背景：
对于多发或侵袭面积较大、经TURBT不能完全切除的肿瘤患者，在临床治疗中建议行根治性膀胱切除术。KEYNOTE-057研究阐明了免疫检查点抑制剂单药治疗在高危非肌层浸润性膀胱癌 （HR-NMIBC）患者中的疗效，不良事件（AE）可接受。然而，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在NMIBC患者中的作用仍不清楚。我们报告了TRUCE-02试验的初步治疗效果、安全性数据和探索性工作。
方法：
TRUCE-02是一项针对通过TURBT无法完全切除肿瘤的NMIBC患者的II期研究。主要终点为完全缓解（CR，无非肌层浸润性膀胱癌或疾病进展）。符合标准的患者将在第1天接受替雷利珠单抗200 mg + 第2天接受紫杉醇200 mg，每3周一次（Q3W），持续3或4个周期，随后进行包括病理学、尿细胞学和影像学在内的全面评估。同时，生物标志物分析包括使用联合阳性评分（CPS；Dako 22 C3 pharmDx assay）的程序性死亡配体1（PD-L1）表达和肿瘤的全转录组RNA测序。
结果：
2020年7月至2022年1月期间，共入组54例患者。42例患者完成全部3或4个治疗周期并达到主要终点。23例患者达到CR（56%，95%CI 43.6%-74.4%）。客观缓解率（ORR）为60%（N = 25/42，95%CI 45.2%-74.8%）。作为次要终点，33例患者保持无膀胱切除术状态（78.6%，95%CI 66.2%-91%）。3-4级AE发生率低于2%。尿液细胞学检查显示其诊断效率为68.42%（95%CI 61.3%-75.6%），尿液FISH显示病理评估前诊断效率为45.71%（95%CI 37.7%-53.4%）。
关于PD-L1表达，47.3%（N = 9/19）的缓解患者（CR + PR）呈阳性，50%（N = 5/10）无缓解患者（PD + SD）呈阳性。通过测序发现，AR、TCF7L2可能是预测该组患者不良结局的潜在标志物。HRR突变可预测阳性预后，NMIBC中突变可预测该治疗计划的预后。
结论：
替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇是一种新型治疗选择，在NMIBC中具有令人满意的获益。PD-L1表达与该治疗方案的疗效无明显相关性。WGS结果还显示，存在突变标志物可预测患者是否会从该治疗计划中获益。
4.IL-15RαFc 超级激动剂 N-803 联合BCG治疗BCG 无反应性 CIS 和乳头状非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 的关键试验的最终临床结果
背景：
对 BCG 无反应的 NMIBC CIS 患者的治疗选择有限。 N-803 (Anktiva) 是一种基于 IL-15 突变体的免疫刺激性融合蛋白复合物 (IL15RaFc)，可促进自然杀伤 (NK) 细胞和 CD8+ T 细胞的增殖和活化，但不促进调节性 T 细胞。 BCG 初治 NMIBC 患者的 1b 期数据表明，膀胱内给予 N-803 和 BCG 在所有患者中诱导完全缓解，在 24 个月的研究期间没有复发。 帕博利珠单抗于 2020 年在一项纳入 96 例患者的单臂 2 期试验中获得 41% 的完全缓解（CR）率。我们报告了一项开放标签、3 队列多中心研究 (QUILT 3.032) ，共纳入160 例受试者，旨在对 BCG 无反应的高级别NMIBC 患者中评估膀胱内 BCG联合 N-803的疗效 (NCT03022825)。
方法：
所有接受治疗的患者均接受膀胱内 N-803 联合 BCG，与标准诱导/维持治疗方案一致。队列 A (CIS) 的主要终点是任何时间 CIS 的 CR发生率。队列 B（乳头状）的主要终点是 12 个月时的无病生存率（DFS）。
结果：
该研究迄今共招募了 160 例患者（83 例CIS，77 例乳头状）。在总体人群中，中位年龄为 72.3 岁，81% 为男性，平均既往TURBT 次数为4。中位既往 BCG 给药剂次为12。CIS 患者的 CR 率为 71% (59/83)，缓解者的中位缓解持续时间为 24.1 个月； 91% 的患者无需行膀胱切除术，24 个月膀胱癌特异性无进展生存率为96%（定义为进展为 MIBC）。乳头状患者 12 个月 的DFS 率为 57%，24 个月的 DFS 率为 48%，95% 的患者无需膀胱切除术。缓解者（N = 4）接受膀胱切除术的中位时间为 12.9 个月，而非缓解者（N = 8）为 7.8 个月。 药代动力学数据显示N-803 活性仅限于膀胱，而非全身。低级别治疗相关不良事件（AE）（1-2级）包括排尿困难（22%）、尿频（19%）、尿血（18%）、疲劳（16%）和尿急（12%），其他 AE发生率在 7% 或以下。未发现与治疗相关的 4 级或 5 级 AE。无治疗严重不良事件，无免疫相关的严重不良事件。
结论：
在160例BCG无应答NMIBC患者中，2 年膀胱癌特异性总生存率为 99%。 CIS患者CR率为71%，中位缓解持续时间为24.1个月；乳头状癌患者18个月DFS率为53%。90%的患者在2两年随访期中无需接受膀胱切除术。N-803联合BCG的疗效和安全性超过其他可用于BCG无应答NMIBC患者的系统性治疗方案。
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