2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将于6月3~7日召开，除LBA外的研究摘要均已公布。「肿瘤资讯」汇总了肾癌专场的重磅口头报告，以飨读者。
口头报告
The relationship between health-related quality of life (HRQoL) and clinical outcomes in patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC) in CheckMate (CM) 214.
第一作者: David Cella FASCO, PhD
背景：
在Checkmate214研究中，与舒尼替尼 (S) 相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 (N+I) 作为中/高危(I/P)晚期肾细胞癌(aRCC)患者的一线治疗方案与临床获益和HRQoL改善相关。这项研究调查了 HRQoL 与 aRCC 患者临床结果之间是否直接关联。
方法：
I/P风险人群分别包括 N+I 组的425例患者和 S 组的422 例患者。使用 FKSI-19（总分和疾病相关症状 [DRS]）评估 HRQoL。单独进行了3项分析（A、B 和 C）。A：描述性评估了从基线到进展前最后一次评估的单个项目分数的变化。B：对于每个 FKSI-19 评分，多变量 Cox 回归，调整了治疗和分层因素，用于评估不同模型中基线和时间依赖性 HRQoL 评分的预后意义。风险比 (HR) 是根据 HRQoL 评分每次改善的死亡风险计算的，使用临床有意义的变化阈值定义（FKSI-19 Total 为 5 分，DRS 为 3 分）。如果患者的生存事件不在最后一次可用的 HRQoL 评估的 12 周内，则对发生总生存 (OS) 事件的患者进行审查。C： 在第6个月（mo-6）时，使用landmark分析进一步评估HRQoL变化状态（即FKSI-19总分中较基线改善或维持或恶化）与OS之间的相关性，不考虑治疗组。敏感性分析中探讨了其他landmark时间点。
与疲劳和治疗副作用相关的项目在进展前恶化的患者中占比最大，在基线和时间依赖性 HRQoL 分析中，OS 与 HRQoL 测量值独立相关。较高（较好）的基线分数与显著降低死亡风险相关（FKSI-19 总分和 DRS 的 HR [95% CI] 分别为 0.83 [0.80-0.87] 和 0.80 [0.76-0.84]）。FKSI-19 总分每增加 5 分（改善），DRS 增加 3 分，死亡风险就会降低 31%（P < 0.01）。在第 6 个月时，301例患者的 HRQoL 有所改善或稳定。与恶化的患者相比，HRQoL 改善/稳定的患者死亡风险降低了 52%（HR 0.48 [95% CI: 0.39-0.59]）。
结论：
结果表明，在Checkmate214研究中 HRQoL 与临床结局之间存在关联。基线 HRQoL 评分是 aRCC 患者生存的潜在预测指标，HRQoL 变化为患者的预期生存提供信息。6个月时的HRQoL 变化状态与随后的生存率显著正相关。 因此，患者报告的结果可能有助于描述临床试验中的患者经验，并在常规实践中提供有价值的临床见解。
Association between depth of response (DepOR) and clinical outcomes: Exploratory analysis in patients with previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC) in CheckMate 9ER.
背景：
在 CheckMate 9ER 研究至少25.4个月（中位数为 32.9 个月）的随访中，纳武利尤单抗联合卡博替尼(N+C) 对比舒尼替尼 (SUN) 在未经治疗的 aRCC 患者（pts）中维持了优异的无进展生存期（PFS；风险比 [HR]，0.56）和总生存期（OS；HR，0.70），并且客观缓解率（ORR）和完全缓解 (CR) 率翻倍。这项探索性分析评估了 CheckMate 9ER 中 DepOR 与临床结局之间的关联。
方法：
符合条件的患者每 2 周接受 N（240 mg）+C（40 mg）每天一次或 SUN（50 mg，每天一次；连用4周，每 6 周为一个治疗周期）。在该分析中，DepOR 亚组基于最佳总体缓解（根据 RECIST v1.1 进行盲法独立中央审查 [BICR]）和最佳肿瘤减少阈值，如下所示：CR；部分缓解细分为肿瘤减少≥80%–<100% (PR1)； ≥60%–<80% (PR2)；或≥30%–<60% (PR3)；疾病稳定（SD）；和疾病进展（PD）。在随机化后 6 个月使用 landmark 分析DepOR 亚组的 PFS和 OS。在 DepOR 亚组中评估了治疗相关的不良事件 (TRAE)。
结果：
在随机分配至 N+C 或 SUN 的 323 和 328 例患者中，分别有236例和 157例患者无进展且存活，两组分别有293例和 253例患者在 6 个月landmark分析时存活，并按 DepOR 亚组分类。总体而言，对比SUN组，更多比例的N+C组患者缓解程度更深（CR、PR1、PR2；表）。N+C组患者的深度缓解与12个月PFS率改善有关，对比SUN组，CR 分别为94.9% vs 82.4%, PR1 分别为81.3% vs 37.5%，PR2 分别为72.1% vs 53.2%。
结论：
两组越来越深入的缓解使得OS结果越来越好，然而对于CR、PR1、PR2 和 PR3 ，两组的 OS 率和中位OS相当（表）。DepOR 亚组的总体 TRAE 率在任一组中均未发现有意义的模式。
在 CheckMate 9ER研究中，更多的患者接受N+C 治疗，与 SUN 相比获得了更深的缓解。更深层次的缓解通常与 PFS 和 OS 的改善有关。
CALYPSO: A three-arm randomized phase II study of durvalumab alone or with savolitinib or tremelimumab in previously treated advanced clear cell renal cancer.
第一作者: Thomas Powles MD, PhD, FCRP
LBA4503摘要未出
EVEREST:Everolimus for renal cancer ensuing surgical therapy—A phase III study (SWOG S0931,NCT01120249).
第一作者: Christopher W. Ryan MD
LBA4500摘要未出
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Characterization of the microbial resistome in a prospective trial of CBM588 in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) offers mechanism for interplay between antibiotic (abx) use and immune checkpoint inhibitor (ICI) activity.
第一作者：Nazli Dizman MD
背景：
目前已明确得知ICI疗效与 abx 治疗之间呈负相关（Derosa 等 Cancer Discov 2021）。矛盾的是，对晚期肺癌患者 (pts) 中活细菌产物 (LBP) CBM588 的回顾性评估显示，当采用 CBM588 联合abx （与单独的 CBM588 相比）时，ICIs 的疗效有所改善（Tomita 等人 Cancer Immunol 2020）。我们假设微生物抗性组（编码抗微生物抗性的基因）可以通过促进 ICI 反应的 CBM588 疗法发生变化。
方法：
根据 IMDC 标准，新诊断为透明细胞和/或肉瘤样组织学和中/高风险疾病的 mRCC 患者以 1:2 的比例随机分配至纳武利尤单抗/伊匹木单抗 (nivo/ipi) 或 nivo/ipi/CBM588。在基线和第 12 周收集粪便样本。进行全宏基因组测序以分析粪便微生物组组成。 Abx 抗性基因 (RGs) 是使用公开可用的数据库 (McArthur 等人 Antimicrob Agents Chemother 2013) 推断的，并对各种 abx 类别的 abx RGs 组进行了表征。Wilcoxon 符号秩检验用于比较每个治疗组以及响应者 (R) 和非响应者 (NR) 的基线和第 12 周之间的 abx RG 丰度。
结果：
本研究共纳入 30 例患者，最终分析纳入 29 例符合条件的患者（中位年龄：66 岁，男：女 21：8，nivo/ipi：19 例，nivo/ipi/CBM588：10 例）。 nivo/ipi 和 nivo/ipi/CBM588 组的客观缓解率分别为 20% 和 58%。在仅接受 nivo/ipi 的患者中，abx RGs 的总体丰度在基线和第 12 周之间保持不变。相反，从基线到第 12 周，在接受 nivo/ipi 和 CBM588 组的患者中观察到 abx RGs 下降（Rs 中 p = 0.042；NRs 中 p = 0.078）。更具体地说，nivo/ipi/CBM588 治疗导致磷霉素 RGs 和硝基咪唑（例如甲硝唑）的 RGs 显著降低，R分别为 p = 0.019 和 0.042，NR分别为p = 0.031 和 p = 0.031。许多其他临床相关的 abx RGs 在接受 CBM588 的患者中被下调，包括介导对糖肽（例如万古霉素）和林可酰胺（例如克林霉素）abx 耐药的RGs。
结论：
在首次探索 mRCC 的耐药性中，我们证明了 CBM588 可以降低与多种常用 abx 相关的 abx RGs。 Abx 清除共生体并增加肠道中的致病（abx 抗性）细菌。根据数据，我们提出假设，将 abx 与 CBM588 结合可能会减少潜在的致病菌并有利于产生丁酸梭菌，从而改善 CPI 反应。可能需要启动CBM588联合abx 的临床研究。
Pembrolizumab(pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Analysis of progression after first subsequent therapy in KEYNOTE-426.
第一作者：Thomas Powles MD, PhD, FCRP
背景：
随机、开放标签、3 期 KEYNOTE-426 研究 (NCT02853331) 达到了其主要和关键次要终点，即作为晚期ccRCC患者一线治疗方案可以改善患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS） 和客观缓解率（ORR）。延长随访（中位随访 42.8 个月）时间，对比舒尼替尼，pembro + axi 继续在该患者群体中显示出优越疗效。在此，我们阐述了所有随机化的患者和跨 IMDC 风险类别患者的 PFS2 结果。
方法：
Karnofsky 体能状态量表评分≥70% 、根据 RECIST v1.1 可测量疾病、未经治疗的晚期 ccRCC患者按 1:1 随机分配接受 pembro 200mg IV 每 3 周一次，最多 35 剂（约 2 年）+ axi 5 mg，每天两次口服或舒尼替尼 50 mg，每天一次口服，连用4周/停2周。该探索性分析的终点是 PFS2，定义为从随机化到第一次后续治疗或任何原因死亡后进展的时间。Kaplan-Meier 方法用于评估PFS2，并使用 Cox 回归模型估计风险比。
结果：
861 例患者中，432 例被分配接受 pembro + axi； 429例接受舒尼替尼。从随机化到数据库截止日期（2021 年 1 月 11 日）的中位时间为 42.8 个月（范围，35.6-50.6）。总体而言，pembro + axi 组 47.2% 的患者 (204/432) 和舒尼替尼组 65.5% 的患者 (281/429) 接受了≥1 线的后续抗肿瘤治疗。接受后续治疗的患者中，pembro + axi 组 11.3% (23/204) 患者接受了抗 PD-1/PD-L1 药物进行首次后续治疗，舒尼替尼组为54.8% (154/281) 。在 pembro + axi 组中，82.8% 的患者 (169/204) 接受了 VEGF/VEGFR 抑制剂作为首次后续治疗，而舒尼替尼组中的这一比例为 43.4% (122/281)。 PFS2 结果显示在表中。
结论：
这项探索性分析显示，与舒尼替尼相比，接受pembro + axi 的患者PFS2 更长。结果在 IMDC 风险组中是一致的。这些数据支持使用 pembro + axi 作为晚期 ccRCC 患者的一线治疗。
Impact of subsequent therapies in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma(aRCC) receiving lenvatinib plus pembrolizumab (LEN + PEMBRO) or sunitinib(SUN) in the CLEAR study.
背景：
在开放标签、随机、3 期 CLEAR 研究中，LEN + PEMBRO 对比SUN一线治疗 aRCC 患者PFS（主要终点）和 OS（关键次要终点）明显获益（Motzer 2021，NEJM）。我们评估了第一次后续治疗的 PFS（“PFS2”），并探讨了CLEAR 研究中LEN + PEMBRO 和 SUN 治疗组后续抗癌治疗对OS的影响。
方法：
PFS2 定义为从随机化到第一次后续治疗后疾病进展（由研究者评估）或因任何原因死亡的时间（以先发生者为准）。所有患者随机分配接受 LEN 20 mg 口服 QD + PEMBRO 200 mg IV Q3W（n=355）或 SUN 50 mg 口服 QD（连用4周/停2周）（n=357），使用 Kaplan-Meier 评估PFS2，并按地区和 MSKCC 预后组分层的对数秩检验在治疗组之间进行比较。HR 和相应的 CI 是使用 Cox 回归模型和 Efron 方法 40 年代估计的，使用相同的分层因素。使用 2 阶段估算对 LEN + PEMBRO 和 SUN 组中后续抗癌治疗对 OS（从随机化到任何原因死亡的时间）的影响进行了事后分析。
结果：
在 LEN + PEMBRO (n=117 pts) 和 SUN (n=206 pts) 组（表）接受后续抗癌治疗的患者中，到第一次后续治疗的中位时间分别为 12.2 个月（范围 1.45-37.36）和6.4 mos（范围 0.39–28.52）。 LEN + PEMBRO 组首次后续抗癌治疗的中位持续时间为 5.2 个月（范围 0.10-30.23），而 SUN 组为 6.8 个月（范围 0.03-30.72）。在所有患者中，LEN + PEMBRO 组的 PFS2 比 SUN 组长（中位未达到 vs 28.7 mos；HR，0.50；95% CI 0.39–0.65；名义 P<0.0001）；表中显示了 24 个月和 36 个月的 PFS2 率。 LEN + PEMBRO 与 SUN 组的未调整 OS HR（来自主要分析 [Motzer 2021, NEJM]）为 0.66（95% CI 0.49–0.88）；后续治疗调整的 OS 的 HR 为 0.54（bootstrap 95% CI 0.39-0.72）。
结论：
在 CLEAR 研究中，与 SUN 相比，LEN + PEMBRO 具有统计学意义和临床意义的获益。在考虑后续治疗后，这些获益保持一致，延长的 PFS2 和调整后的 OS 证明了这一点。结果进一步支持 LEN + PEMBRO 作为 1L aRCC 的标准治疗方案。
A phase 1b/2 study of batiraxcept (AVB-S6-500) in combination with 卡博替尼in patients with advanced or metastatic clear cell renal cell (ccRCC) carcinoma who have received front-line treatment (NCT04300140).
第一作者：Neil J. Shah MD
背景：
AXL 在 VHL 缺陷和缺氧的肿瘤细胞中均受到缺氧诱导因子 1 信号传导的上调，并且在 ccRCC 的转移表型中起关键作用。 Batiraxcept 是一种重组融合蛋白，含有人 AXL 的细胞外区域与人免疫球蛋白 G1 重链 (Fc) 结合，表现出高效、特异性的 AXL 抑制作用。
方法：
Batiraxcept 剂量为 15 和 20 mg/kg，联合卡博替尼每日60 mg，使用 3+3 剂量递增研究设计进行评估。主要终点是安全性；次要和探索性终点包括确定2期推荐剂量(RP2D)、总缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。研究评估了血清可溶性 AXL (sAXL)/GAS6 与 ORR 的相关性。关键入组标准包括先前治疗过的 (2L+) ccRCC 患者；事先不能使用 cabozantanib 治疗。在基线时评估 sAXL/GAS6。
结果：
截至 2022 年 2 月 4 日，1b 期共招募了 26 例患者，其中16例使用batiraxcept
15 mg/kg 剂量治疗，10 例使用batiraxcept 20 mg/kg 剂量治疗。基线特征：中位年龄 60岁（40-81）；男性22 (85%)例；中位既往治疗线数为 1 (1-5)； IMDC低风险 6例 (23%);既往应用VEGF 抑制剂 15 (58%)例; 100%既往应用免疫疗法。中位随访 4.9 个月时，92% (n=24)患者仍在研究中。
在 15 mg/kg 或 20 mg/kg 剂量下未观察到剂量限制性毒性。 17例受试者 (65%) 发生了 Batiraxcept 和卡博替尼相关的不良事件 (AE)。最常见的相关性AE 包括食欲下降 31% (n=8)、腹泻和疲劳 23% (n=6)。 4 例患者 (15%）发生了3 级治疗相关 AE ，最常见的包括腹泻、血栓栓塞、高血压、小肠梗阻和血小板减少症 (n=1, 各 4%)。未观察到 4 级或 5 级治疗相关 AE。 ORR 为 46%（n=12，部分缓解 [PR]；表）。没有患者出现原发性进展性疾病。
在基线 sAXL/GAS6 比值≥2.3 的患者中，ORR 为 67% (12/18)。不考虑基线 sAXL/GAS6 比率，3 个月 DOR 为 100%； 6个月无进展生存率为79%。两种剂量的 Batiraxcept PK 水平相似，且 GAS6 水平在整个给药期间受到抑制。
结论：
Batiraxcept 联合卡博替尼耐受性良好。 batiraxcept 的 RP2D 确定为 15 mg/kg。观察到早期疗效信号，包括 3 个月时的DOR为 100% 。基线 sAXL/GAS6 可作为丰富人群的潜在生物标志物。
Adjuvant pembrolizumab for postnephrectomy renal cell carcinoma (RCC): Expanded efficacy analyses from KEYNOTE-564.
第一作者：Toni K. Choueiri MD
背景：
随机、双盲、3 期 KEYNOTE-564 研究 (NCT03142334) 达到了其主要终点无病生存，即在肾切除术后复发风险增加的局部 RCC 患者中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗显示出具有临床意义的DFS改善。延长随访（中位随访 30 个月）继续支持辅助 帕博利珠单抗的获益。在此我们报道了到第一次后续药物治疗或全因死亡 (TFST) 的时间以及从随机化到下一次治疗或全因死亡 (PFS2) 进展的时间的额外疗效分析。
方法：
组织学证实为透明细胞 RCC，具有中高或高复发风险（pT2，4 级或肉瘤样，N0，M0；或 pT3-4，任何级别，N0 M0；或 pT 任何阶段，任何级别， N+M0)， 肾切除术后，或肾切除术和转移性病灶切除术后 (M1 NED)，入组患者以 1:1 的比例随机分配接受帕博利珠单抗200 mg IV 或安慰剂 Q3W，最多 17 个周期（约 1 年）。对 TFST 和 PFS2 进行了探索性分析。 Kaplan-Meier 方法用于估计 TFST 和 PFS2。使用 Cox 回归模型估计危险比 (HR)。
结果：
共入组994 例患者，其中496 例患者被随机分配接受帕博利珠单抗治疗，498例患者被随机分配接受安慰剂治疗。从随机化到数据截止日期（2021 年 6 月 14 日）的中位时间为 30.1 个月（范围，20.8-47.5）。总体而言，帕博利珠单抗组的 67 例患者 (13.5%) 和安慰剂组的 99 例患者 (19.9%) 接受了≥1 线后续抗癌药物治疗。
在接受≥1线后续药物治疗的患者中，帕博利珠单抗组（90.0% [60/67]）和安慰剂组（85.9% [85/99]）的大多数患者接受了VEGF/VEGFR靶向治疗； 帕博利珠单抗组23.9% (16/67) 和安慰剂组 59.6% (59/99) 的患者接受了抗 PD-1/PD-L1 药物。在帕博利珠单抗组中观察到 77 次 TFST 事件；在安慰剂组中为110次。
与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗延迟了 TFST（HR，0.67；95% CI，0.50-0.90；未达到中位数）。共观察到 108 例 PFS2 事件，其中帕博利珠单抗组 40 例（8.1%；12 例死亡事件和 28 例进展事件），安慰剂组 68 例（13.7%；14 例死亡事件和 54 例进展事件）。与安慰剂相比，帕博利珠单抗组的 PFS2 也被延迟（HR，0.57；95% CI，0.39-0.85；未达到中位数）。
结论：
与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗降低了 TFST 和 PFS2 的风险。这项探索性分析的结果表明，帕博利珠单抗辅助治疗具有持续的临床获益，并支持在肾切除术后使用辅助帕博利珠单抗作为复发风险增加的局限性 RCC 患者的标准治疗。
Phase 1 LITESPARK-001 (MK-6482-001) study of belzutifan advanced solid tumors: Update of the clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) cohort with more than 3 years of total follow-up.
背景：
缺氧诱导因子 2α (HIF-2α) 是 RCC 的关键致癌驱动因素。 HIF-2α 抑制剂 belzutifan 的抗肿瘤活性已在 RCC 中观察到，并被批准用于治疗无需立即手术的RCC、CNS 血管母细胞瘤或不需要立即手术的 pNET 的 VHL 疾病患者（pts）。1 期 LITESPARK-001 试验 (NCT02974738) 旨在评估 belzutifan 在重度预处理的RCC患者中疗效，先前数据显示出持久的抗肿瘤活性和可接受的安全性。在对仍在接受治疗的 ccRCC 患者进行 3 年多的随访后，我们提供了更新的数据。
方法：
纳入 ccRCC 队列的患者既往接受过≥1 种治疗方案，具有 RECIST 可测量的病灶，ECOG PS 评分为 0 或 1，器官功能良好，预期寿命≥6 个月。患者每天一次口服 belzutifan 120 mg。主要终点是安全性。次要终点是研究者根据 RECIST v1.1 确定的客观缓解率（ORR）、疾病控制率[DCR, 完全缓解（CR) + 部分缓解（PR）+疾病稳定（SD)]、无进展生存期（PFS ）和 缓解持续时间（DOR）。数据截止日期为 2021 年 7 月 15 日。
结果：
截至 2021 年 7 月 15 日，在 ccRCC 队列中登记的 55 例患者中，有 9 例（16%）患者仍在接受治疗；停药的主要原因是疾病进展（n = 34；62%）。患者接受既往治疗中位线数为 3 （范围，1-9）； 39 (71%) 的患者曾接受过 VEGF 和免疫治疗。在治疗期间和末次给药后 30 天对患者进行随访，中位时间为 41.2 个月（范围，38.2-47.7）。
22 例患者 (40%) 经历了 3 级 治疗相关不良事件（TRAE）。最常见（≥10%）的 3 级 TRAE 是贫血（n = 13；24%）和缺氧（n = 7；13%）。没有发生 4 级或 5 级 TRAE。 ORR为 25%，其中 1 例确认为CR(2%) ， 13 例为PR (24%)； DCR为 80%。未达到中位DOR（范围，3.1+ 至 37.9+ 个月）；截至数据截止日期，14例缓解者中有 8 例（57%）仍在持续缓解。
根据 IMDC 风险，13 例低风险患者中有 4 例获得了缓解（ORR = 31%；所有 PR），42 例中/高风险患者中有 10 例获得了缓解（ORR = 24%；1 例 CR，9 例PR）。低风险患者的 DCR 为 92%，而中/高风险患者的 DCR 为 76%。对于既往接受过 VEGF 和免疫治疗的患者，39 例中有 8 例达到缓解（ORR = 21%；1 例 CR；7 例 PR）； DCR 为 74%。对于之前未接受过 VEGF/免疫治疗的 16 例患者，6 例达到缓解（ORR = 38%；所有 PR）； DCR 为 94%。整个队列的中位无进展生存期（PFS ）为 14.5 个月（95% CI，7.3-22.1）； 156 周（约 36 个月）的 PFS 率为 34%。
结论：
在对仍在接受治疗的患者进行中位随访 > 3 年后所见，belzutifan 单药在既往接受过治疗的晚期 ccRCC 患者中继续显示出较高的疾病控制率和持久缓解。 Belzutifan 表现出良好的安全性，没有观察到新的安全性信号。在几项 3 期研究中，正在评估belzutifan单药或联合治疗ccRCC 的疗效。
排版编辑：肿瘤资讯-Shire
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