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【ELCC 2022】普拉替尼治疗RET融合NSCLC研究进展

2022年05月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见驱动基因，RET融合的发现和特异性RET抑制剂的出现显著改善了患者生存。基于临床研究中的优异表现，2021年3月24日，特异性RET抑制剂普拉替尼在中国获批上市，成为RET融合晚期NSCLC获批的首款精准药物，为此类患者带来了生存希望。之后，关于RET靶点的治疗进展不断。欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了ARROW研究剂量递增数据和RET融合NSCLC的真实世界研究数据，【肿瘤资讯】将这些新进展整理如下。

拓土开疆，中国首款RET抑制剂普拉替尼引领RET融合NSCLC治疗新航标

NSCLC中RET融合发生率约为1%~2%^[1]。RET融合晚期NSCLC患者接受化疗、免疫治疗和多激酶抑制剂（MKI）疗效均不佳。凭借ARROW研究中表现出的高响应率、持续缓解和颅内活性，2021年3月24日，普拉替尼国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于RET融合阳性晚期NSCLC患者的治疗。

2021年世界肺癌大会（WCLC）更新了ARROW研究中国患者的数据。普拉替尼显示出卓越临床活性，初治患者ORR高达80%，经治患者ORR达到66.7%。安全性方面，普拉替尼展示出良好的安全性特征和耐受性^[2]。同时，普拉替尼也获得国内外权威指南推荐用于RET融合晚期NSCLC患者的治疗。RET融合NSCLC的治疗终于迎来全新气象。

普拉替尼剂量确定和药代动力学（PK）数据出炉：更高剂量，更优疗效

ARROW研究是一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评估普拉替尼在晚期RET变异NSCLC、甲状腺癌和其他实体瘤中的安全性、PK和抗肿瘤活性。2022年ELCC上报告了ARROW Ⅰ期研究中剂量递增数据^[3]。

共62例患者加入ARROW研究的剂量递增部分，其中60例患者被纳入剂量确定人群。结果显示普拉替尼暴露呈剂量依赖性。在C1D15 400 mg QD暴露剂量下，获得了持续血浆浓度高于预计可达到脑（1514 ng/mL）90% RET抑制浓度水平（图1）。

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图1. C1D15 400 mg QD暴露剂量下血药浓度

疗效方面，大多数患者的肿瘤负荷较基线降低≥30%（图2）。12例接受推荐Ⅱ期剂量（RP2D）400 mg QD治疗的患者的ORR为42%，所有剂量患者ORR 45%。安全性方面，普拉替尼400mg QD剂量下耐受性良好，大多数不良事件（AE）为1~2级。

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图2. 靶病灶距离基线的最大变化

根据研究PK结果，普拉替尼暴露呈剂量依赖性，即剂量越高疗效越好，400mg QD剂量下，药物浓度可维持组织RET IC90稳定，并可维持脑组织IC90药物浓度，可有效抑制脑转移发生，这也是400mg QD剂量下普拉替尼有效治疗脑转移的理论基础。因此，临床应用中应严格执行推荐剂量，这是维持良好全身和颅内疗效的重要保障。

真实世界数据再证普拉替尼精准强效

RET融合属于NSCLC中的罕见基因事件，无法开展随机对照研究头对头比较RET抑制剂和免疫治疗等其他疗法在RET融合患者中的疗效。真实世界研究数据就成为临床证据的必要补充。本次ELCC上公布了一项免疫检查点抑制剂（ICI）和选择性RET抑制剂治疗RET融合NSCLC患者的真实世界研究结果^[4]，为临床实践提供了重要参考。

这项研究回顾性分析了ICI和RET抑制剂在RET融合晚期NSCLC患者中的真实临床结果。研究对2017年1月~2021年9月期间接受治疗的RET融合晚期NSCLC患者数据进行分析。研究共纳入75例RET融合NSCLC患者。入组患者中位发病年龄为57岁，半数患者为女性 (50.7%)，大部分的患者从不吸烟或轻度吸烟（72%）。17 例患者 (22.7%) 存在脑转移，27例（36%）存在胸膜转移。73%患者为KIF5B-RET融合，16%为CCDC6-RET融合，4%为NCOA4-RET融合。

15例患者接受了特异性RET抑制剂普拉替尼和Selpercatinib治疗。研究未披露治疗线数情况，不论治疗线数如何，特异性RET抑制剂的ORR为53.3%（8/15），其中普拉替尼ORR 54.5%，Selpercatinib ORR 50%。特异性RET抑制剂的中位无进展生存期（PFS）为10.0（95% CI 5.2-14.9）个月。6例患者接受了卡博替尼治疗，其中1例患者缓解，中位PFS仅3.1个月（95% CI 0.9-5.2）。15例患者接受了ICI联合化疗方案治疗，大部分为二线治疗，ORR为33.3%，中位PFS 6.6个月 (95% CI 4.7-8.4) （图3）。

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图3. PFS（A）特异性RET抑制剂和卡博替尼（B）免疫联合化疗

真实世界研究数据显示和卡博替尼等MKI和ICI联合化疗相比，选择性RET抑制剂治疗RET融合晚期NSCLC患者显示出更为高效持久的疗效，是RET融合患者的最佳治疗选择。研究未披露治疗线数情况下，普拉替尼的真实世界ORR为54.5%，Selpercatinib的真实世界ORR为50%，印证了ARROW临床研究展示出的优异疗效，再次夯实普拉替尼的治疗领军者地位。

参考文献

[1] Ferrara R, et al. Clinical and Translational Implications of RET Rearrangements in Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2018;13(1):27-45.

[2] Zhou Q, et al. Efficacy and safety of pralsetinib in Chinese patients with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer. WCLC 2021 abstr MA02.02.

[3] Gainor JF, et al. Dose determination and pharmacokinetics of pralsetinib: results from the phase 1 ARROW study. ELCC 2022 abstr 28P.

[4] Wan R, et al. Real-World Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitors and Selective RET Inhibitors for RET Fusion Non-Small-Cell Lung Cancer. ELCC 2022 abstr 342.

责任编辑：Moon
排版编辑：Alissa

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