多发性骨髓瘤（MM）约占所有血液恶性肿瘤10%。几乎所有MM都是从无症状的恶性前期阶段演变而来，该阶段称为意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）。MGUS进展为MM或相关恶性肿瘤的年发生率1%，部分患者处于无症状但更晚期的恶性前期，即冒烟型MM（SMM）。约1%-2%患者首诊时即有髓外疾病（EMD），8%在病程后期发生EMD。本文由Mayo诊所的S. Vincent Rajkumar教授撰写，对MM诊疗中的关键问题做了详尽描述。
国际骨髓瘤工作组（IMWG）修订的诊断MM及相关疾病的标准如表1。MM定义事件（MDEs）包括CRAB（高钙血症、肾衰、贫血或溶骨性病变）以及3种特异性生物标记物：克隆性骨髓浆细胞≥60%，血游离轻链（FLC）比≥100（受累FLC≥100mg/L），MRI上有>1个局灶病变。2%MM为真正的非分泌性疾病（血浆蛋白电泳[SIFE]、免疫固定电泳[SPEP]和血FLC均无M蛋白表现），初始骨髓检查应包括FISH检测t（11；14）、t（4；14）、t（14；16）、t（6；14）、t（14；20）、三体和del（17p）。常规核型可检测亚二倍体和del（13），如已行FISH则对初始风险分层意义有限。基因表达谱（GEP）可提供更多预后价值。CrossLaps检测血羧基末端胶原交联（CTX）有助于评估骨转并换确定双膦酸盐治疗是否充分。骨损害程度宜采用低剂量WB-CT或PET/CT评估，疑似SMM时通过MRI可排除局灶性骨髓病变，MRI还可评估髓外疾病、疑似脊髓压迫或特定症状区域。
治疗期间每个月SPEP和血FLC监测M蛋白评估治疗反应，治疗结束后每3-4个月1次。血FLC对M蛋白不可测量者特别有意义，异常FLC比且受累FLC≥100mg/L。至少每3-6个月一次尿蛋白电泳，监测尿M蛋白水平，并发现导致蛋白尿的其他肾脏并发症。
表1 MM及相关浆细胞疾病诊断标准
MM是细胞遗传学不同的浆细胞恶性疾病的总和（表2）。骨髓FISH发现，约40%MM为肿瘤浆细胞三体（超二倍体MM），其余大部分累及14q32上免疫球蛋白重链（IgH易位MM），小部分同时有三体和IgH易位。三体和IgH易位是原发细胞遗传学异常，发生在MGUS之初，MM病程中继发细胞遗传学异常包括gain（1q）、del（1p）、del（17p）、del（13）和累及MYC的易位。原发和继发细胞遗传学异常均可影响病程、治疗反应和预后，与疾病分期相关（表3）。每个MM有400余经典体突变，最常见的是免疫球蛋白重链和轻链基因、NRAS、KRAS和BRAF。
表2 MM初始分子细胞遗传学分类
表3细胞遗传学异常对MM进程和预后的影响
多种因素可影响预后，OS影响因素包括宿主特征、肿瘤负荷（分期）、MM生物学（细胞遗传学异常）和治疗反应。MM肿瘤负荷使用DSS和ISS分期评估，MM的分子亚型（表2）最能反映MM生物学，此外与侵袭性疾病生物学相关的另外二个标志物是血乳酸脱氢酶（LDH）升高和外周血涂片发现浆细胞。RISS结合了肿瘤负荷和疾病生物学形成了统一的预后指标（表4）。Mayo诊所的mSMART风险分层（表5）较RISS有更多细节，对制定治疗策略很有价值。如治疗得当，某些高危患者的生存可接近标危患者。
表4 修订的MM国际分期系统
表5 Mayo诊所MM风险分层（mSMART）
过去15年中，MM生存有显著提高。沙利度胺、硼替佐米、雷那度胺、卡非佐米、泊马度胺、伊沙佐米、elotuzumab（靶向SLAMF7）、达雷尤妥单抗（靶向CD38）、isatuximab（靶向CD38）、塞利尼索、belantamab-mafodotin（靶向BCMA的ADC）和CAR-T细胞（ide-cel[bb2121]和cilta-cel，靶向BCMA）为改善疗效发挥了巨大作用，常用治疗方案见表6。有症状的新诊断MM的治疗如图1。关于MM到底应该“治愈还是控制”仍在争论，同时也影响了治疗模式。MRD阴性（二代分子方法或流式细胞术）提示预后良好，但还需要更多研究确定是否能根据MRD状态改变治疗。目前，MRD结果主要推荐作为预后指标。
图1 新诊断MM的治疗（A）符合移植条件和（B）不符合移植条件
表6 MM的主要治疗方案
1.适宜自体干细胞移植（ASCT）MM的初始治疗
通常干细胞采集前进行3-4个周期诱导治疗，患者可一线ASCT或继续诱导治疗，延迟ASCT直到首次复发。
三药方案：硼替佐米-雷那度胺-地塞米松（VRd）和达雷尤妥单抗-雷那度胺-地塞米松（DRd）是目前新诊断MM的标准方案。雷那度胺诱导治疗时，单独G-CSF的干细胞采集可能会受影响；患者需预防血栓，可用药物有阿司匹林、低分子肝素、华法林或直接口服抗凝剂。如雷那度胺不能用于初始治疗或有急性肾衰患者，其他含硼替佐米方案VTd或VCd可替代。每周一次皮下注射大大降低硼替佐米神经毒性，硼替佐米似对干细胞动员无不良影响。
四药方案：含达雷尤妥单抗的四药方案显示出较好前景，但临床更多应用仍有待进一步研究结果支持。
多药联合：含蒽环类药物方案，如硼替佐米-阿霉素-地塞米松（PAD）或多药方案，如VDT-PACE（硼替佐米-地塞米松-沙利度胺-顺铂-阿霉素-环磷酰胺和依托泊苷）。这些方案对浆细胞白血病或多发髓外浆细胞瘤等侵袭性疾病特别有用。
推荐
符合ASCT的标危患者，3-4个周期VRd作为初始治疗，然后ASCT和雷那度胺维持。耐受好反应好的患者，另一种选择是8-12个周期VRd，然后雷那度胺维持，这些患者3-4个周期VRd后必须采集干细胞保存，首次复发时必须考虑ASCT。
高危患者，尤其双打击或三打击MM，3-4个周期DaraVRd初始治疗后进行ASCT，然后硼替佐米-雷那度胺维持。
已有明显或治疗突发神经病变患者，可DRd（标危）和KRd（高危）替代VRd。
继发于轻链管型肾病的急性肾衰患者，考虑VCd或达雷尤妥单抗-VCd作为初始治疗，结合每天血浆置换（或高阈值滤膜透析），直到血FLC<50mg/dL，根据需要重复，直到化疗发挥疗效。
浆细胞白血病或多发髓外浆细胞瘤患者，VDT-PACE作为初始治疗，然后ASCT，然后含硼替佐米方案维持。
多数患者首选每周一次皮下注射硼替佐米作为初始治疗，除非需要快速控制疾病。
多数患者首选每周一次40mg地塞米松（低剂量地塞米松）作为初始治疗，除非需要快速控制疾病。
2.不适宜ASCT MM的初始治疗
不适宜ASCT的新诊断MM的初始治疗主要是VRd和DRd。含马法兰方案有干细胞损害、继发骨髓增生异常综合征和白血病风险，不推荐。
含硼替佐米方案：VRd治疗约8-12个周期后维持。对于无法进行非口服治疗的患者，可考虑伊沙佐米替代。体弱的老年患者，使用较低剂量雷那度胺，地塞米松20mg每周一次，尽可能4-6个周期后再减量，1年后停用。
达雷尤妥单抗-雷那度胺-地塞米松（DRd）：PFS可达30个月，MRD阴性率24.2%。VRd三药治疗的持续时间有限，DRd治疗则直到进展。
含烷化剂方案：不能获得雷那度胺时，才考虑含马法兰方案（VMP）。此种情况下，环磷酰胺（VCd）替代可降低马法兰风险，不影响干细胞动员，且剂量更可预测。
推荐
标危MM，VRd作为初始治疗，8-12个周期后雷那度胺维持。DRd可替代VRd，但增加成本和毒性。
高危MM，VRd作为初始治疗，8-12个周期后硼替佐米-雷那度胺维持。
3.造血干细胞移植
ASCT：ASCT可将MM中位OS提高约12个月，早期ASCT（诱导治疗4个周期后）与延迟ASCT（复发时挽救治疗）的OS相似。双ASCT的作用尚不清楚，临床研究之外，不常规推荐双ASCT。
移植后巩固治疗：指开始长期维持前进行的短期治疗，通常使用≥2种药物。不推荐ASCT后巩固治疗，患者应进行标准的低强度维持。
同种异体移植：同种异体和非清髓同种异体移植在MM的作用存在争议，治疗相关死亡率（TRM）（10-20%）和GVHD发生率相当高。为获得更好的长期生存，对于能够接受同种异体移植的高TRM和结果不确定性的高危年轻患者可考虑该治疗。
推荐
符合条件的患者者应考虑ASCT。但治疗反应良好的标危患者，ASCT可推迟到首次复发，干细胞应在病程早期采集。
除部分高危MM患者，临床研究之外不推荐双ASCT。
异基因移植一线治疗应为研究性质。
ASCT后需要进行维持，未ASCT的患者初始治疗8-12个疗周期后也应考虑维持。雷那度胺是多数患者的标准维持，最佳持续时间不清，可显著改善PFS和OS，但增加第二癌症风险2-3倍，对高危MM的影响尚不清楚。
每隔一周一次硼替佐米可改善OS，尤其是del（17p）患者。高危MM推荐硼替佐米-雷那度胺维持。无法获得或无法耐受硼替佐米的患者，可用伊沙唑米替代。
推荐
ASCT后标危患者使用雷那度胺维持；ASCT未作为初始治疗的标危患者在8-12个周期VRd后雷那度胺维持。
高危MM患者使用硼替佐米-雷那度胺维持。
雷那度胺和硼替佐米难治的复发MM的中位PFS和OS较差，分别为5和9个月。复发时治疗选择应依据复发时间、既往治疗反应、复发疾病的侵袭性和PS状态（TRAP）。从未接受过ASCT，或ASCT缓解时间很长（维持下至少36个月），应考虑ASCT。药物治疗应采用三药治疗且含至少二种不耐药的新药。复发MM的治疗流程如图2。表6列出了治疗MM（包括复发疾病）的主要方案。雷那度胺耐药时可考虑含泊马度胺的方案。
图2 （A）第一次复发和（B）≥二次复发MM的治疗选择
含硼替佐米方案：适用于接受过含硼替佐米三药治疗，然后停止治疗的患者。VRd、VCd和VTd都可用于复发疾病。
达雷尤妥单抗：对复发难治MM有效，含达雷尤妥单抗的方案似乎能最大程度降低疾病进展风险。达雷尤妥单抗皮下制剂亦获批。
卡非佐米：用于使用过雷那度胺和硼替佐米的复发难治MM，是治疗复发疾病的主要选择，即使是含硼替佐米方案无效的患者。卡非佐米的神经毒性风险低于硼替佐米，5%患者出现严重的心脏副作用。
泊马度胺：用于复发难治MM，具有显著活性，即使雷那度胺治疗失败患者。含泊马度胺的三药方案，如达雷尤妥单抗-泊马度胺-地塞米松（DPd）和卡非佐米-泊马度胺-地塞米松（KPd）是雷那度胺难治复发患者的重要选择。体弱和惰性复发患者，二药方案Pd是合理选择。
Elotuzumab：是靶向信号淋巴细胞活化分子F7（SLAMF7）的单抗。Elotuzumab单药无活性，与Rd联合具有协同作用。Elotuzumab耐受性良好，与Rd联合治疗接受过1-3种治疗的MM患者。Elotuzumab与泊马度胺联合较与雷那度胺联合更有效。
伊沙佐米：口服蛋白酶体抑制剂，对复发难治疾病和新诊断MM均有效。每周口服一次，胃肠道不良事件较多，神经毒性风险较低。复发MM的研究显示，与Rd相比，伊沙佐米-雷那度胺-地塞米松（IRd）可改善PFS。与Rd联合治疗至少接受过一种治疗的MM。
塞利尼索：可阻断出口蛋白1（XPO1），主要副作用包括血小板减少、疲劳、恶心和厌食。FDA已加速批准其治疗复发难治MM，患者至少接受过四种治疗，且对至少二种蛋白酶体抑制剂、至少二种免疫调节剂和一种抗CD38单抗耐药。
Isatuximab：CD38单抗，FDA批准治疗至少接受过二种治疗（包括雷那度胺和蛋白酶体抑制剂）的复发难治MM。Isatuximab-卡非佐米-地塞米松（Isa-Kd）的疗效与DKd相当，isatuximab是达雷尤妥单抗的合理替代。
阿霉素和脂质体阿霉素：蒽环类药物对MM具有边际性单药活性，很少用于复发MM。含阿霉素的PAD或VDT-PACE方案可能有助于治疗其他标准治疗难治的侵袭性MM。
维奈克拉：并未批准用于MM，仅限用于t（11；14）MM且选择有限时。
CAR-T细胞：是复发难治MM令人兴奋的免疫治疗新选择。Ide-cel（bb2121）和cilta-cel获FDA加速批准用于既往≥四种治疗失败的患者。
Belantamab-Mafoodin：人源化抗BCMA抗体与微管损害药物的ADC。最常见的3-4级毒性是角膜病变，可发生于2剂治疗后，限制了治疗的有效性和可行性。
其他选择：多药难治的难治MM，应考虑其他选择，如含烷化剂方案VCd，或在标准三药方案（如VRd或KRd）中加入单抗的四药方案。其他还有含塞利尼索的联合方案，含苯达莫司汀方案如苯达莫司汀-雷那度胺-地塞米松或苯达莫司汀-硼替佐米-地塞米松。有合适供体的高危年轻患者，同种异体移植也是一种选择。
新选择：几种在研治疗很有前景，患者可加入临床研究。最有希望的是双特异性抗体，多数（teclistamab、elranatamab、TNB-383B、AMG-701、REGN 5458）靶向浆细胞的BCMA和T细胞的CD3。另有二种靶向浆细胞的非BCMA，对于既往BCMA靶向治疗失败患者是重要的选择，cevostamab靶向浆细胞的FcRH5和T细胞的CD3，talquetamab 靶向浆细胞的GPRC5D和T细胞的CD3。
Iberdomide是cereblon E3连接酶调节剂，具有抗肿瘤和免疫调节特性，单药治疗复发难治MM有效率30%。Mdakafusp Alpha（TAK-573）是首类免疫细胞因子，由二个减毒IFNα2b分子与人源化抗CD38单抗构成。
推荐
适合ASCT患者，且未接受过移植，或首次ASCT后缓解时间较长，应在首次复发时考虑ASCT作为挽救性治疗。
停止治疗>6个月复发，如有可能应再次应用最初成功控制MM的方案。
首次复发且雷那度胺未耐药患者，首选DRd；如对CD38单抗耐药，可用KRd替代。
首次复发且雷那度胺耐药患者，首选DKd或Isa-Kd，可替代方案是DPd或Isa-Pd；如对CD38单抗耐药，可用卡非佐米-环磷酰胺-地塞米松（KCd）或KPd替代。
≥第二次复发时，改用的三药方案中至少包含二种不耐药的新药。
多次复发且常规方案耐药患者，需考虑其他选择，包括CAR-T细胞、双特异性抗体、含烷化剂方案如VCd或KCd、静脉注射马法兰、含苯达莫司汀方案、多药化疗方案、高危年轻且有合适供体的患者可考虑同种异体移植、维奈克拉治疗t（11；14）MM。
浆细胞白血病或髓外浆细胞瘤等侵袭性复发患者通常需要含蒽环类多药方案治疗，如VDT-PACE。
复发MM的治疗持续时间尚不明确，某些方案中，如蛋白酶体抑制剂方案，一旦达到稳定平台，停止治疗可能是合理的，可将严重毒性风险降到最低。
唑来膦酸或帕米膦酸盐推荐用于所有患者。每3-4个月一次的低强度治疗可能提供相似保护，副作用更少。地舒单抗是一种替代治疗，尤其适合严重肾衰患者。任何原因停用地舒单抗时，应考虑使用双膦酸盐，以避免破骨细胞活性反弹。
MM患者对新冠病毒疫苗反应不足，需要强化。首次治疗的初始2-3个月应预防性使用左氧氟沙星以降低严重感染风险。长期激素或抗CD38单抗治疗患者应考虑使用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑或替代药物预防肺孢子虫肺炎。蛋白酶体抑制剂、抗CD38单抗或elotuzumab治疗时应阿昔洛韦或伐昔洛韦预防带状疱疹。达雷尤妥单抗治疗时低丙种球蛋白血症患者应考虑免疫球蛋白预防呼吸道感染。
SMM临床上介于MGUS和MM之间，SMM患者前5年进展风险为每年10%，接下来5年每年3%，之后每年1%。根据新的IMWG标准，超高危患者现已分类为MM。目前的SMM定义（表1）将SMM分为高危（前2年每年25%进展风险）和低危（每年约5%进展风险）二组。表7为高危SMM的风险因素，存在2或3个因素时TTP约2年，为高危SMM（Mayo 2018标准）。
推荐
新诊断的高危SMM使用雷那度胺或雷那度胺-地塞米松治疗。其他患者观察。
表7 高危SMM诊断标准
Rajkumar SV. Multiple Myeloma: 2022 update on Diagnosis, Risk-stratification and Management. Am J Hematol. 2022；10.1002/ajh.26590. doi:10.1002/ajh.26590
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