多发性骨髓瘤（MM）为恶性的浆细胞疾病，表现为克隆性浆细胞恶性增生，导致相关组织和器官受累。对于新诊断且适合移植的患者，一般选择一线诱导治疗后行自体干细胞移植（ASCT）进行巩固治疗，但大部分患者仍无法治愈。近日在Blood上发表的多中心、开放性、随机对照的Ⅱ期临床研究中，对比了来那度胺、硼替佐米、和地塞米松（RVd）± Daratumumab（D）方案联合ASCT治疗新诊断MM（NDMM）患者的疗效及安全性。
研究背景
RVd方案在NDMM中的应用
RVd方案已成为NDMM患者的标准诱导治疗方案（NCT00378105）（NCT00507442）；
RVd方案显著提高了未行ASCT治疗的NDMM患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）（NCT00644228）；
RVd方案联合ASCT巩固治疗将中位PFS提高至50个月，OS延长至4年（NCT01191060）。
患者预后标志
严格的完全缓解（sCR）：ASCT治疗后的sCR与中位PFS、OS显著相关；
微小残留病（MRD）：MRD检测可以灵敏的反映深度缓解，与PFS、OS密切相关。
关于Daratumumab
Daratumumab是一种人源化，抗CD38 IgGκ单克隆抗体，与肿瘤细胞表达的CD38结合。
在不适合移植的NDMM患者中，Daratumumab联合标准治疗方案（ALCYONE 研究[Daratumumab，硼替佐米、美法仑]；MAIA研究 [Daratumumab、来那度胺 、地塞米松]）的研究提示，联合方案显著提高了患者的缓解率和无进展生存（PFS）。因此，在适合移植的患者中，加入Daratumumab的4联方案是否也有效果是目前需要探讨的问题。
研究方法
研究设计
所有患者均接受4疗程（21d）诱导、2疗程（21d）强化、第7疗程（28d）后维持治疗；诱导4疗程后行ASCT治疗。
所有患者：来那度胺25mg/d，C1~6 D1~14；来那度胺10mg/d，C7后，D1~21；硼替佐米1.3 mg/m2 /d，D1，4，8，11；地塞米松20 mg/d，D 1，2，8，9，15，16。
D-RVd组：增加Daratumumab 16 mg/kg/d，C1~4，D1, 8, 15；C5~6，D1。
入组标准
年龄18~70岁；国际骨髓瘤工作组（IMWG）定义的新诊断人群；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~2分；嗜中性细胞绝对计数≥1.0×109/L，血红蛋白水平>7.5 g/dL，血小板计数≥75×109/ L等。
研究终点
主要研究终点：ASCT巩固治疗后的sCR；次要研究终点：患者的MRD阴性率。
研究结果
人群特征
2016年12月20日至2018年4月10日，来自美国的35个地点的292例患者进行了筛查，207例患者进入本次临床研究。患者以1:1随机分配入组，其中D-RVd组为104例患者，RVd组为103例患者。两组患者的临床特征平衡，中位年龄为60岁（29~70岁），诊断以来的中位时间为0.8个月（0~61个月），近一半（47.8%）的患者为ISS分期 I期，30例（15.4%）患者有较高的细胞遗传学异常风险。
表1 患者基线特征
疗效性
D-RVd组的42例患者和RVd两组的31例患者在ASCT巩固治疗后达到了sCR的主要研究终点；D-RVd和RVd两组中，次要研究终点ORR分别为99.0% vs 91.8%; P=0.0160，非常好的部分缓解（VGPR）分别为90.9% vs 73.2%; P=0.0014；D-RVd组均显著高于RVd组。另外，D-RVd组的MRD阴性率也显著高于RVd组，分别为51.0% [53/104] vs 20.4%[21/103]; P<0.0001。
表2 患者缓解情况
随着时间的推移，缓解持续加深，在最后一次随访中（中位随访22.1个月），D-RVd组获得sCR的患者比例为62.6%，RVd组为45.4%（95% CI, 1.12~3.49; P=0.0177)。此外，D-RVd组的CR率为79.8%，RVd组为60.8%（95% CI, 1.33~4.81; P=0.0045）。MRD阴性率方面，D-RVd组MRD阴性率显著高于RVd组（21.2 % [22/104] vs 5.8% [6/103]; P=0.0019）。
图1 缓解率和MRD阴性率结果
亚组分析显示，除ISSⅢ期或高危细胞遗传学异常的患者外，所有亚组在ASCT治疗后，D-RVd组sCR率和MRD阴性率均高于RVd组。
图2 ASCT巩固治疗后，sCR及MRD的亚组分析
中位随访22.1个月，D-RVd组4例患者和RVd组7例患者出现了疾病进展。两组中位PFS均未达到，Kaplan-Meier预估2年的PFS分别为95.8% (95% CI, 89.2~98.4)和89.8% (95% CI, 77.1~95.7)，2组均未达到中位OS，长期生存随访仍在进行。
图3 PFS结果
安全性
D-RVd和RVd两组最常见的3~4级不良事件（AEs）为：中性粒细胞减少（41.4% vs 21.6%）、淋巴细胞减少（23.2% vs 21.6%）、血小板减少（16.2% vs 8.8%）、白细胞减少（16.2% vs 6.9%）和肺炎（8.1% vs10.8%）。D-RVd和RVd两组最常见的严重AEs为发热（10.1% vs 7.8%）和肺炎（9.1% vs 10.8%）。AEs导致患者治疗停药的比例为D-RVd组15.2%和RVd组20.6%。RVd组1例患者死亡，与药物治疗无关。
表3 不良反应
研究结论
在这项随机Ⅱ期研究中，将Daratumumab加入到RVd的方案中，改善了符合移植的NDMM患者的缓解率和缓解深度，显著提高了患者的sCR和MRD阴性率。除了少数ISSⅢ期或高危细胞遗传学异常的患者外，其余亚组中D-RVd方案均显示出更优的效果。安全性方面，Daratumumab的加入并没有导致不良事件的增加。总之，Daratumumab结合RVd治疗改善了适合移植的NDMM患者的缓解深度，没有新的安全性问题。
Voorhees Peter M,Kaufman Jonathan L,Laubach Jacob et al. Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial.[J] .Blood, 2020, 136: 936-945.
排版编辑：Flora
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