舒格利单抗是一款全人源全长IgG4、独特保留抗体Fc段、具有ADCP作用的PD-L1抑制剂。在GEMSTONE-302研究中，舒格利单抗联合化疗用于鳞状/非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者（无论PD-L1表达如何）一线治疗，取得了惊艳的疗效数据，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。此外，无论患者的病理亚型、PD-L1表达水平，均观察到舒格利单抗联合化疗方案带来的显著获益，为晚期肺癌患者一线治疗提供了新的选择[1]。【肿瘤资讯】特别邀请浙江大学医学院附属第二医院陈佳琦教授带来临床采用上述治疗策略的实践分享、福建医科大学附属协和医院赖金火教授对该病例进行精彩点评。
福建省抗癌协会肿瘤科普专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中⻄医整合肿瘤专委会副主任委员
福建省医师协会肿瘤内科分会常委
福建省抗癌协会肿瘤康复专委会常委
福建省海峡医药协会临床肿瘤分会常委
福建海医会临床肿瘤学诊疗分会⼩细胞肺癌学组组⻓
中国抗癌协会肿瘤营养与⽀持治疗委员会⻘年委员
福建疼痛协会癌痛组副组⻓
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科
毕业于北京协和医学院八年制
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员
浙江省抗癌协会大肠癌青年委员会秘书
中国医药卫生文化协会全民健康素养促进分会青年委员
浙江省无呕管理专家组组员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
病例分享
病例分享1
洪某，女，52岁。主诉咳嗽咳痰1月余，发现肺部占位1周入院。患者2019年08月开始出现咳嗽咳痰，当地医院查胸部CT提示左肺上叶多发片状、斑片状及条索状增高影，部分边界模糊，考虑炎症，予以中药治疗。后患者咳嗽咳痰反复发作，2019年9月底再次复查胸部增强CT提示左上肺肿块，考虑MT，伴纵隔多发淋巴结影。 患者既往体健，无吸烟饮酒史。体格检查：ECOG 1分，双侧瞳孔等大，对光反射灵敏，右颈部可及、双侧锁骨上可及肿大淋巴结，最大直径约1cm，质中，活动可，心肺听诊无殊，四肢肌力正常。
2019.10.13胸腹部CT：提示左肺上叶肿块，纵隔、对侧肺门、锁骨上及颈部多发淋巴结肿大。脑增强MR未见异常。
图1 胸部CT见左肺上叶肿块及多发淋巴结肿大
图2 PET/CT所见一致：左肺上叶肿块及多发淋巴结肿大
2019.10.18 PET提示：1、左肺上叶软组织肿块，FDG代谢异常升高，符合肺癌表现伴周围阻塞性改变，侵犯邻近胸膜；2、双侧颈部、锁骨上、右侧胸肌间、纵隔6区及右侧10区多发肿大淋巴结，FDG代谢升高，考虑转移；3、右肺下叶斜裂旁多发小结节；4、T7椎体骨密度轻度增高；T6椎体良性致密灶考虑。
2019.10.10胸穿病理示：（左肺）低分化非小细胞癌，免疫组化：TTF-1（+）、P40（-）特殊染色：消化PAS特染（-），倾向腺癌。基因检测未见突变。
2019.10.17右下颈肿块穿刺：纤维淋巴组织内转移性低分化（腺）癌。
诊断为：左肺腺癌多发淋巴结转移cT3N3M1c，ⅣB期；分子分型为阴性。
一线治疗
治疗时，对于该类患者的治疗，NCCN 2019指南和CSCO 2019指南均推荐免疫治疗联合化疗，该方案对比标准化疗，可显著延长患者PFS[2,3]。患者一线治疗选择了PD-L1单抗联合含铂双药联合的模式。该患者于2019.10.30~2020.1.3行一线4周期治疗：方案为舒格利单抗1200mg D1+培美曲塞0.8g D1+卡铂（AUC=5) D1。2020.1.21~2021.12.16行第5~38周期治疗：舒格利单抗1200mg D1+培美曲塞850mgd D1（500mg/m2）。一线PFS目前已超26个月。
图3 一线治疗后患者的肺部肿块和淋巴结均明显缩小
安全性分析
患者在治疗过程中出现便秘，白细胞、中性粒细胞减少，贫血，肝功能异常，CTCAE 1-2级，经治疗后恢复。2020.1.20至今体重增加，CTCAE 2级。2020.2.1至今患者双手、面部、下肢浮肿，CTCAE 1级，给予螺内酯片、氢氯噻嗪片利尿处理。 2020.2.22至今甲状腺功能减退，CTCAE 2级，优甲乐补充治疗。总体耐受性良好。
病例分享 2
患者，男性，50岁。病史：2019年3月起，背部疼痛，逐渐加重，行椎体MRI：第4胸椎骨质破坏。肺CT检查提示：右肺上叶尖段及下叶内前基底段微小结节，考虑增殖灶，建议复查；纵隔肿大淋巴结，考虑转移。右肺门结节，首先考虑转移淋巴结，不除外原发肺癌可能。骨ECT提示胸4椎体肿瘤；胸椎MRI：胸4椎体肿瘤，结合病史，考虑转移瘤；腹部CT和头颅MRI未见异常。既往史、家族史、个人史均无特殊。
2019年05月，入院就诊。
图4 肺部CT发现纵隔肿大淋巴结
图5 骨ECT发现T4转移瘤
诊断为：左肺鳞癌伴骨转移cT1N2M1b，ⅣA期。
一线治疗
对于该类患者的治疗，目前已有多项大型Ⅲ期随机临床研究证实，一线免疫联合治疗突破了传统化疗和免疫单药治疗的瓶颈，患者生存获益显著，安全性良好。该患者于2019-05起开始接受舒格利单抗联合紫杉醇卡铂方案治疗， 每三周1次，共化疗4次，之后采用舒格利单抗维持治疗，同时给予局部骨转移病灶放疗等治疗。疗效评价为PR，目前PFS超过24个月。
图6 一线治疗过程中，纵隔淋巴结显著缩小
安全性评估
患者在用药4个月左右出现皮肤白斑，无其他不适。
图7 用药 4个月左右出现皮肤白斑
专家点评
赖金火教授指出，以上两个病例均为临床实践中非常常见的典型病例，一例为肺腺癌，另一例为肺鳞癌，2例患者有一个共同的特点，即一线治疗取得了非常长的PFS，令人欣慰。我们知道，一线治疗接受单纯含铂双药化疗的患者，中位PFS大概在5个月左右，上述2例患者，均取得了超过2年的PFS，免疫治疗优势凸显。上述两个病例，改变了既往的一些观点。既往，有一些观点认为，在晚期NSCLC患者一线治疗上，应该以PD-1单抗联合化疗为主，而PD-L1单抗，例如，度伐利尤单抗或阿替利珠单抗的临床研究效果均不明显。然而，上述两例患者却从PD-L1单抗舒格利单抗治疗中取得显著获益，可以说是改变患者的命运，这让我们对PD-L1单抗联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的观念发生了改变。随着越来越多PD-1/PD-L1单抗在晚期NSCLC一线治疗的研究开展，临床上，已有多个可供选择的药物。那么，舒格利单抗有哪些优势，支持临床医生选择这款药物呢？主要有以下几点因素：
独特的药物结构[4]
全人源全长IgG4、独特保留抗体Fc段ADCP作用的PD-L1抑制剂，与PD-1单抗作用机制不同，PD-L1单抗主要结合肿瘤细胞表面PD-L1配体，保留FcγR结合功能，不会导致T细胞耗竭，可在T细胞抗肿瘤活性基础上，通过Fc段调理功能进一步增强抗肿瘤活性[4]。舒格利单抗作为一款PD-L1单抗，独特地保留了ADCP作用（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用），通过其全长的Fc段与巨噬细胞（Mφ）的FcγR结合，介导巨噬细胞直接杀伤肿瘤（PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面），并进一步增强抗原递呈效应，刺激免疫系统从而达到长期疗效。
优秀的疗效数据[1,5,6]
GEMSTONE-302研究结果证实，舒格利单抗联合化疗用于一线鳞状/非鳞状NSCLC患者中的疗效。在预期计划的中期PFS分析中，研究达到主要终点。与安慰剂+化疗相比，舒格利单抗+化疗在PFS中显示出统计学和临床意义上的获益，研究者评估的PFS为9.0 vs 4.9 个月（HR=0.48，P<0.0001）[1]。与帕博利珠单抗用于非鳞NSCLC一线治疗的KEYNOTE-189研究和肺鳞癌一线治疗的KEYNOTE-407研究进行横向对比，帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，PFS HR值分别为0.52和0.56，提示舒格利单抗在晚期NSCLC一线治疗上的疗效与帕博利珠单抗相当[5,6]。因此，舒格利单抗联合化疗可作为晚期NSCLC一线治疗的优选方案之一。上述两例患者是临床实践中的真实病例，其优秀的PFS数据也验证了舒格利单抗联合方案的疗效。此外，无论患者的PD-L1表达水平，舒格利单抗联合化疗组均获益显著。尤其是在PD-L1 TPS评分<1%的患者，舒格利单抗联合化疗组亦显著优于化疗组。
安全性
舒格利单抗是一种全人源全长IgG4抗PD-L1单克隆抗体，诱导抗药物抗体可能性相对较小，药物的中和反应减少，在降低发热、输液反应等不良反应的同时，保障了药物浓度，可降低患者体内产生的免疫原性和潜在的毒性风险[4]。上述两例患者接受了35个周期的治疗，耐受性较好，均未观察到严重的毒性。
可接受的治疗费用
免疫治疗联合化疗的方案相比于双免疫联合治疗，费用明显更低。值得期待的是，目前，舒格利单抗在中国患者中正在开展多项研究，包括用于序贯放化疗结束后的局部晚期患者的维持治疗，这一临床试验设计不同于PACIFIC研究，兼顾了中国人群的治疗特征，即非常多的局部晚期患者选择的是序贯放化疗的模式。期待这些研究的结果，让更多中国肺癌患者可从舒格利单抗治疗中获益。
[1] Zhou C, Wang Z, Sun Y,et al. Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):220-233. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00650-1. Epub 2022 Jan 14. PMID: 35038432.
[2] NCCN Guidelines Version 1.2019
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南.人民卫生出版社,2019版.
[4] Dahan R, Sega E, Engelhardt J, et al. FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis. Cancer Cell. 2015 Sep 14;28(3):285-95. doi: 10.1016/j.ccell.2015.08.004. Erratum in: Cancer Cell. 2015 Oct 12;28(4):543. PMID: 26373277.
[5] L. Gandhi, D. Rodríguez-Abreu, S. Gadgeel, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-92.
[6] Luis Paz-Ares, Alexander Luft, David Vicente, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051.
审批号：PP-CEJ-CHN-0280
到期日：2023-5-19
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