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出海不易，FDA为何驳回中国新型抗肿瘤药物申请？

2022年05月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

此前美国FDA对中国自主研发抗肿瘤药物信迪利单抗在美国的临床应用表达了担忧。来自清华大学医学院临床试验中心李晓媛团队的李冠乔等人回顾了多年来中国国家药品监督管理局批准国外药物用于国内的经验，以及各国药物监管部门做出监管决策的依据，论证了中国药物获得国外FDA批准的可行性。根据目前中国国际水平的自主研发实力、国际化的配套的监管体系以及多个机构积极参与跨国多区域临床试验和药物审查，未来越来越多的中国药物将能够在美国FDA进行利益-风险评估后获得批准。

2022年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)在《柳叶刀肿瘤学》杂志上对抗PD-1单克隆抗体信迪利单抗（sintilimab）的市场应用表达了担忧。FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)召开会议讨论信迪利单抗的生物制品许可证申请(BLA)。信迪利单抗的许可证主要是基于ORIENT-11临床试验，该试验比较了信迪利单抗联合化疗与单用化疗在中国转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效。在没有驱动基因异常的一线晚期NSCLC中，美国至少批准了10种免疫治疗方案(含4种抗PD-1或抗PD-L1抗体)。因此，对新的仿制药物的需求或许并不存在。在此基础上，FDA和ODAC的多数成员都一致认为：（1）完全或主要来自中国的临床资料并不能反映美国人口的多样性；（2）前者的比较组和终点(无进展生存期)并不适用于美国医疗实践和监管标准。

这不是美国独有的问题。中国依赖进口创新药物来满足医疗需求。自20世纪90年代以来，中国的卫生部门——国家药品监督管理局(NMPA)或其前身，一直基于主要来自美国和欧洲的临床数据来对药物申请作出监管决策。与FDA的监管考量类似，中国也一直在不断发展的临床疾病需求和临床试验药物不断增加的临床价值的框架内进行效益-风险评估。随着药物开发的全球化，这样的框架已成为各个监管机构的共同主题。

医疗需求未被满足的程度和研究药物的临床效益的大小将决定监管机构采取积极还是谨慎的监管决策

当临床效益显著时，药物监管部门将愿意承担更大的风险，在中国人数据稀缺甚至没有的情况下批准新药。例如，在中国以外的国家进行的KEYNOTE-189，NMPA根据其有临床意义的总生存期和无进展生存期数据批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂作为转移性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗。对非鳞状和鳞状肺癌的疗效以及针对其他适应症的多个试验中表现出的对中国人群的良好安全性等作为强有力的证据，使监管机构在批准该药物用于这一预期适应症时接受了没有中国数据的不确定性。同样地，基于在中国进行的一个单臂关键性II期研究(BGB-3111-206)，辅以在澳大利亚、美国和其他国家(BGB-3111-AU-003)进行的B细胞恶性肿瘤的I期临床试验结果，FDA授予加速批准泽布替尼治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤主要。这一监管评估原则适用于肿瘤学和非肿瘤学产品。例如，NMPA最近仅根据国外临床资料批准了尼马瑞韦和利托那韦用于治疗COVID-19。

临床需求和治疗状况的不断变化，在很大程度上影响了试验设计和监管标准

HER-2阳性乳腺癌患者的二线治疗随机对照试验的比较对象已随着标准治疗的改变而改变：从化疗转向拉帕替尼，并转向FDA批准的首个抗HER-2抗体-细胞毒性药物偶联物：曲妥珠单抗-DM1（T-DM1）。使用最佳控制组可能会增加试验的外部有效性，并从伦理角度确保参与者的利益。然而，多项研究发现，在FDA批准的抗癌药物中，约有五分之一是基于使用次优对照的随机对照试验。这一发现可能部分归因于特定国家在特定时间内缺乏药物供应。同样，中国于2021年11月发布的《肿瘤药物临床开发指南》强调，对照组应该是可获得的、在临床实践中得到广泛应用的最佳标准治疗。回到信迪利单抗，关键的ORIENT-11临床试验于2018年启动，当时纳武利尤单抗和帕博利珠单抗尚未批准应用于此适应症，因此使用化疗作为对照组回答这个治疗是否优于当时中国通行的治疗惯例得意诶接受。如今，这种选择已不再适用于当前的医疗实践。

在需求和利益未得到满足的特定背景下，需要判断将外国数据外推到中国患者的风险。国际合作协调局(International Council for Harmonization, ICH) E5指南一直是对民族敏感性进行综合评估的依据，即便是在2017年中国加入国际合作协调局之前。根据各种内在和外在因素所决定的潜在民族差异的程度，监管机构可能会在授权前施加不同的要求，包括过渡性研究、随机对照试验，有时甚至不进行进一步的中国研究。特别是，不同的临床病理特征和医疗实践的差异可能会增加仅接受外国数据的不确定性；因此，可能需要一项针对中国患者的额外关键研究来证明其有效性和安全性。采用这种方法的例子包括用于晚期肝癌的索拉非尼和用于转移性黑色素瘤的帕博利珠单抗。鉴于亚洲和西方国家肝癌的病因不同，主办方被要求于2005年在亚太地区（NCT00492752）进行一项随机试验测试索拉非尼相对于安慰剂的优势。同样，考虑到不同种族恶性黑色素瘤患者病理特征的广泛差异性，在获得批准之前需要一项仅在中国范围内的单臂研究(KEYNOTE-151)来证明帕博利珠单抗在中国患者中的抗肿瘤活性。包括信迪利单抗在内，至少有25种主要由中国开发的药物已申请或计划申请美国批准，包括至少3种其他抗PD1单抗。预计FDA将根据利益-风险评估逐个案例作出监管决定，而不是拒绝所有来自中国的申请。

多区域临床试验是促进同步药物开发和探索治疗效果的人群间一致性的有效方法

当效应不一致时，区域或集合的亚组分析可能产生假设，可以在后续药物开发中对此进一步研究。以吉非替尼为典型例子，3期IRESSA肺癌生存评估研究并没有证实在总体非选择研究人群中吉非替尼加上最好的支持治疗比安慰剂有统计学意义的总生存获益，但在亚洲裔和从不吸烟的患者等亚群体中观察到很大的治疗效果。基于临床特征和生物标志物改进患者选择的概念，促进了吉非替尼泛亚洲3期研究的启动。随后发现EGFR突变的NSCLC患者有更好的应答，这开启了肺癌分子靶向治疗途径的新纪元。NMPA认识到多区域临床试验的优势，一直在努力改善中国参与多区域临床试验的监管和临床开发环境。因此，进口药物的开发战略确实已经从海外药物批准后进行过渡性研究，转变为中国在药物批准前加入多区域临床试验。根据我们之前的发现，这一策略极大地减少了中国的药物滞后。

此外，数据质量也是监管决策中的一个关键考虑因素。然而，FDA 在英国医学杂志 (BMJ) 意见中发表的“80% 来自中国的临床试验数据是欺诈性或不合格的”的引用具有误导性。事实上，中国卫生部门自 2015 年以来就在其监管改革中强调临床数据质量。作为第一步，中国食品药品监督管理局（现为 NMPA）于 2015 年 7 月 22 日强制要求在主管部门检查之前对上市申请进行自检和自查，如果发起人确定不符合标准要求，允许撤回。此后，大约 75% 的申请被自愿撤回。随后实施了一系列措施来提高临床数据的完整性、真实性和合规性，包括发布惩罚政策、引入中国新的良好临床实践指南和在中国实施 ICH E6指南。因此，近年来在中国进行的临床试验的数据完整性和质量得到了极大的提高，并达到了国际标准。 2015年以来，越来越多的中国临床研究机构的研究者通过了FDA检查，彰显了中国符合FDA标准的可靠、高质量的试验数据。

在当今研发全球化的趋势下，中国的研究药物开始供应全球管道。预计在不同监管机构之间以统一的方式同时进行跨国多区域临床试验和药物审查将加快药物开发并将药物精确地提供给世界各地的患者。

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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