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唐可京教授：跑好EGFR TKI接力赛，实现EGFR突变晚期NSCLC患者慢病化

2022年05月14日

来源：肿瘤资讯

唐可京教授：近年来随着肺癌筛查、诊断和治疗方面的快速进展，肺癌5年生存率不断提高，使其逐步迈入慢病化管理时代。时至今日，在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，针对驱动基因突变的靶向治疗已经是一种非常成熟的治疗方式。目前表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期NSCLC的靶向治疗药物已经呈现三代同堂局面，然而，不论是第一、二代EGFR TKI，还是为了克服第一、二代EGFR TKI使用后出现的T790M耐药突变的第三代EGFR TKI，都不可避免的存在获得性耐药的问题。在第三代EGFR TKI治疗之后，耐药机制更为复杂，以奥希替尼为例，约一半的耐药机制尚未明确，其余主要包括EGFR C797S突变、EGFR扩增、MET扩增、组织学类型转化等^[1]。

唐可京

中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任

药学部主任、感染性疾病科主任

医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师

美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者

美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家

广东省医师协会呼吸科医师分会常务委员，感染与重症专业工作组组长

广东省医学会呼吸病学分会常务委员

广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会副主任委员

广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会副主任委员

中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会常委

中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员

广东省临床试验协会（GACT / CTONG）理事

广东省基层医药学会肺癌专业委员会副主任委员

广东省女医师协会肺癌专业委员会常务委员

广东省中西医结合学会慢阻肺专业委员会副主任委员

广州市医学会内科学分会副主任委员

中华医学会内科学分会循证医学学组委员

EGFR TKI “1/2+3+4+X”序贯治疗模式给肺癌患者带来更高生存率、更多治疗可能以及更高生活质量

唐可京教授：根据一项捷克TULUNG注册的前瞻性研究可知，在EGFR突变晚期NSCLC（腺癌）患者中，多线治疗（≥2线序贯治疗）是更高2年生存率的独立相关因素^[2]。2021年中国胸部肿瘤组（CTONG）对肺癌治疗评分价值系统进行了更新，“有后续治疗选择”的权重从原先的5%调整至10%，亦强调了有后续治疗选择的重要性^[3]。对于EGFR突变晚期的NSCLC患者，优选能达到最长靶向治疗时间的序贯治疗方案应为使这一疾病慢病化的最佳治疗策略。

由于不同代的EGFR TKI作用机制、活性各有不同，对于EGFR突变晚期NSCLC患者在选择最佳的序贯治疗策略，也就是进行合理的“排兵布阵”时，需要考虑三大因素^[4-6]：一线治疗后的耐药机制及耐药后的基因检测，后线可用的治疗方案，以及患者的总生存时间。在选择“1/2+3+4+X”或“3+X”序贯治疗模式时，需要综合考量这些因素的差异：

一线治疗后的耐药机制及耐药后的基因检测：第一、二代EGFR TKI作为一线治疗后的获得性耐药多为靶内突变，其中50%-60%为T790M突变，其常常通过检测cfDNA就能检测到；而第三代EGFR TKI作为一线治疗耐药后的靶内突变仅约占15%-22%，约一半为未知机制，且耐药机制的检出主要依赖于组织样本的检测，在临床上具有一定的难度。

后线可用的治疗方案：第一、二代EGFR TKI一线治疗耐药后若是T790M阳性可以序贯第三代EGFR TKI，且目前国内3个第三代EGFR TKI——奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼二线治疗T790m阳性患者都可以医保报销；而第三代EGFR TKI治疗耐药后对第一代EGFR TKI敏感的靶内C797S突变仅约占7%，此外MET扩增可以尝试联合使用MET抑制剂，而针对其他未知耐药机制和组织学类型转化等，目前的治疗策略仍以化疗为主。

2022年美国癌症研究协会（AACR）大会上公布了最早进入临床研究的第四代EGFR TKI——BLU-945开展的首次人体研究SYMPHONY的结果，还公布了其他多个第四代药物的临床前数据，包括TAS3351、OBX02-011、QLH11811、H002、BPI-361175等。需要注意的是多数第四代EGFR TKI的研发初衷主要是为了解决携带外显子19缺失突变或L858R突变以及获得性T790M和C797S突变这类三重突变导致的耐药问题，所以EGFR TKI“1/2+3+4+X”的靶向序贯治疗模式可能是未来能给肺癌患者带来更高生存率、更多治疗可能以及更高生活质量的模式。

患者的总生存时间：系列循证医学证据提示，第一、二代EGFR TKI一线治疗，序贯第三代TKI的治疗模式可以带来超过4年的总生存时间，而第三代EGFR TKI一线治疗的模式（FLAURA研究）给患者带来的中位总生存时间为3年余。

起始治疗PK：1+3 vs 2+3，二代TKI起始，带来更长生存

由上所见，在EGFR突变晚期NSCLC患者的治疗策略中，相比“3+X”，“1/2+3+4+X”的序贯治疗策略可能是更优的选择。那么在一线治疗中，又该如何选择第一代或是第二代EGFR TKI呢？基础研究提示，相比第一代EGFR TKI，作为不可逆泛HER家族抑制剂的第二代EGFR TKI治疗后耐药的T790M阳性克隆同质性更高，不仅对第三代EGFR TKI二线治疗的敏感性更高，也提高了T790M检测阳性的可能性。多项真实世界研究结果亦显示，相比第一代EGFR TKI序贯第三代EGFR TKI治疗，第二代EGFR TKI序贯第三代EGFR TKI治疗可以为患者提供更长的OS获益趋势。

达可替尼vs阿法替尼：二代TKI PK，决出更优好药

唐可京教授：临床优先考虑第二代EGFR TKI做为一线治疗时，在第二代药物中又该如何选择呢？众所周知，第二代EGFR TKI主要包括达可替尼和阿法替尼，通过ARCHER 1050研究和LUX-Lung7研究结果对比可知，达可替尼一线治疗在全体人群、亚洲人群以及L858R突变患者中的OS和PFS均更有优势（表1），可以成为“2+3+4+X”序贯治疗的优选药物。

表1 达可替尼（ARCHER 1050研究）、吉非替尼（LUX-Lung7研究）在全体人群、亚洲人群以及L858R突变中一线治疗的PFS和OS

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疫情期间，达可替尼可以让肺癌患者实现自我管理

唐可京教授：《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年，要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理。为了实现肺癌慢病化管理，患者不可避免地成为慢病管理的主要承担者。患者服药是否方便、合并用药是否更安全、不良反应能否自我管理亦成为临床用药选择的重要考量。特别是在新冠疫情期间，肺癌患者就诊相对不便，若治疗选择不当有可能延误患者的病情。达可替尼作为“2+3+4+X”治疗模式中的优选第二代EGFR TKI，还具有三大用药优势^[7-10]：

达可替尼服药简单，呕吐或漏服无需补服，而第一代EGFR TKI、阿法替尼、奥希替尼在漏服后需要补服；

达可替尼合并用药安全，轻、中和重度肝功能损害无需调整剂量；而肝功能损害患者应该慎用第一代EGFR TKI，另外阿法替尼和奥希替尼也不推荐用于重度肝损害患者；

达可替尼不良反应主要表现为皮疹、甲沟炎和腹泻等，相对于实质脏器的毒性来说易察觉、易管理，因此是更适合慢病患者自我管理的长期用药方案。

参考文献

1. Leonetti A, et al. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737.

2. Bratova M, et al. In Vivo. 2020 Jan-Feb;34(1):369-379.

3. Cui JW, et al. Transl Lung Cancer Res. 2021 Aug;10(8):3594-3607.

4. Hirsh V, et al. A Am J Health Syst Pharm. 2020 Sep 4;77(18):1466-1476.

5. Hirsh V. Ther Adv Med Oncol. 2018 Jan 22;10:1758834017753338.

6. Shah R, et al. Clin Lung Cancer. 2020 May;21(3):e216-e228.

7. 达可替尼片说明书.核准日期：2019年05月15日. 修改日期：2021年08月09日.

责任编辑：Moon
排版编辑：tay

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