首页 > 文章详情

曲美替尼治疗KRAS突变组织细胞肉瘤几近完全缓解

2022年05月11日

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

摘要：组织细胞肉瘤（HS）是罕见血液系统恶性肿瘤，发病率0.17/100万，因缺乏有效全身治疗，总生存仅6个月。最近的基因组研究揭示，组织细胞肿瘤的MAPK/ERK通路存在频繁的潜在靶向突变，该通路激活对发病机制具有重要作用。本文首次报告了一例KRAS突变HS患者，经MEK抑制剂曲美替尼治疗后几获完全缓解。这个病例强调了组织细胞肿瘤一线治疗前应进行二代测序以发现可能的治疗靶点以及MEK抑制对KRAS激活突变HS的疗效。

病例介绍

69岁白人男性，常规检查发现右颈淋巴结肿大。初次CT示右颈部多个肿大淋巴结和右舌根病变。进一步PET扫描示右侧口咽肿块，大小1.5×1.9×3.0cm，标准化摄取值（SUV）54.1（图1A）；右颈部IIA、IIB和III区多个淋巴结受累，最大2.9cm，SUV 45.6；胸部、腹部或盆腔未见病变。骨髓活检示正常骨髓，三系造血，无恶性肿瘤迹象。右颈部II区淋巴结切除活检，病理示淋巴结结构弥漫性消失，非典型组织细胞增生，胞质丰富，核呈椭圆形至梭形，偶有凹陷，中等多形性（图2A）。非典型细胞免疫组化染色示CD68、S100、溶菌酶和CD163阳性，CD20、CD21、CD35、CD30、HMB-45、Melan-A、MPO、AE1/3、CD1a和Langerin阴性（图2B-D）。EpsteinBarr病毒原位杂交阴性。上述发现符合HS诊断。结合PET/CT和骨髓活检均未发现其他恶性肿瘤表现，诊断最符合原发性HS。

采用FoundationOne Heme对颈部淋巴结进行基因组检测，结果示KRAS Q61H（变异等位基因频率[VAF]，29.4%）、PTEN D24G（VAF，16.5%）和EPHB1 R327C（VAF，14.5%）。鉴于KRAS突变在MAP/ERK通路激活中的作用，给予患者MEK抑制剂曲美替尼2mg/日口服。治疗3个月后，颈部CT示舌根病变和大部分颈部淋巴结消退。治疗7个月后，患者出现2级疲劳、外周水肿和痤疮样皮疹，曲美替尼降至1.5mg。治疗1年后，患者因急性呼吸困难和心动过速急诊就诊，螺旋CT示右肺三级和四级肺动脉多处栓塞，遂开始抗凝治疗。肺栓塞归因于曲美替尼治疗，因此停用。复查PET/CT示右颈IIA区残留淋巴结大小1.5×1.6cm，SUV 7.9（既往50.1），其他颈部淋巴结和舌根病变均消失（图1B）。

多学科讨论后，患者接受了经口机器人舌根切除和右颈淋巴结清扫。舌根病理示，病变多为治疗引起的坏死，罕见残留的肿瘤细胞。同样，18个淋巴结中只有1个还存在4mm的HS病灶，其余均为治疗效应/坏死改变（图2E，F）。PET和病理结果均证实，一线曲美替尼治疗达到近完全缓解。随后给予舌根45 Gy放疗作为巩固/辅助治疗。自最初诊断31个月后，患者仍然存活，无临床或影像学复发迹象。

图1 （A）治疗前PET/CT示右舌根和颈部淋巴结受累；（B）曲美替尼治疗11个月后PET/CT示大部分淋巴结消退，残留右侧舌根病变和一个颈部淋巴结仍有摄取

图2 诊断性切除淋巴结活检的代表性切片（A）苏木精-伊红染色示非典型组织细胞，胞质丰富，核椭圆至梭形，偶有凹陷，中等多形性；免疫组化示（B）CD163强阳性；（C）CD68和（D）S100阳性，符合组织细胞肉瘤诊断。曲美替尼治疗11个月后，切除的颈部淋巴结病理示淋巴结（E）低倍视野下呈弥漫性坏死，（F）只有一个淋巴结高倍视野下残留微小肿瘤病灶

讨论

据报道，其他组织细胞疾病，如朗格汉斯细胞组织细胞增多症和Erdheim-Chester病均有较高的MAPK/ERK途径突变率。尽管BRAF V600E突变是该途径中最常见改变，但MAP2K1、ARAF、NRAS和 KRAS突变也有报道，另偶有报告组织细胞肉瘤也存在KRAS突变，主要影响外显子2和3。靶向MAPK/ERK途径蛋白已在除HS以外的各种组织细胞肿瘤中显示出持续有效性，如威罗非尼靶向BRAF，但靶向治疗HS的疗效数据很少。最近，Gounder等发表的病例报告显示，MEK抑制剂曲美替尼对一例携带MAP2K1-F53L突变的继发性HS有效。因此我们推测，曲美替尼对本例患者可能有效，因为该患的突变与报道的KRAS外显子3突变相似。

由于患者选择、缺乏标准治疗以及广泛舌根和颈部淋巴结清扫可能导致的相关并发症，患者采用了曲美替尼治疗。尽管曲美替尼产生了持久的疗效，但患者也经历了多种毒性反应，包括疲劳、外周水肿和痤疮样皮疹，最终因双侧肺栓塞导致曲美替尼治疗中断。既往研究表明，与转移性黑色素瘤相比，靶向治疗组织细胞肿瘤的毒性发生率可能更高，对于已获得最佳疗效的患者，可以考虑通过间歇给药降低曲美替尼毒性。不论怎样，曲美替尼治疗使得该患的疾病负荷减少，使得患者有机会进行并发症更少的病变切除。患者自最初诊断31个月后现仍存活，无复发迹象，这一结果超过了多数已报告的HS总生存数据。

参考文献

Hu B, Patel JL, Tao R, Cannon RB, Monroe M, Goyal G. Near Complete Response to Trametinib Treatment in Histiocytic Sarcoma Harboring a Somatic KRAS Mutation.　J Natl Compr Canc Netw.　2022;1-4. doi:10.6004/jnccn.2022.7001

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

领新版指南，先人一步>>

查看详情

2022年05月22日

陈熙

南华大学 | 衡阳医学院

2022-05-11 曲美替尼治疗KRAS突变组织细胞肉瘤几近完全缓解

2022年05月21日

陈熙

南华大学 | 衡阳医学院

曲美替尼治疗KRAS突变组织细胞肉瘤几近完全缓解。

2022年05月14日

徐秋萍

苏州市吴中人民医院 | 肿瘤内科

这一例曲美替尼对KRAS突变的HS有效，显示出曲美替尼靶向MAPK/ERK途径蛋白的功效，可以扩大样本量推广研究