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【中国好声音】徐瑞华教授：国际上首次证实EGFR-ADC类药物的抗肿瘤疗效和安全性，为EGFR阳性晚期实体肿瘤患者提供新的潜在治疗方案

2022年05月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

日前，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头，联合上海市东方医院、重庆大学附属肿瘤医院、南方医科大学南方医院等7家单位，共同完成了抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体偶联药物（ADC）MRG003治疗晚期实体瘤患者的安全性评价：I期非随机临床研究，在头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）和鼻咽癌（NPC）中展示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效和可控的安全性。该结果于2022年5月5日在医学期刊JAMA Oncology上正式发表。中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授为通讯作者，邱妙珍副主任医师和张阳副主任医师为共同第一作者。

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作者简介

通讯作者

徐瑞华

主任医师、教授，博士生导师，医学博士

中山大学肿瘤防治中心主任、院长、研究所所长，华南肿瘤学国家重点实验室主任，肿瘤医学省部共建协同创新中心主任，国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任，入选国家百千万人才工程，国务院政府特殊津贴专家，南粤百杰。现任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会首届靶向专委会主委及CSCO大肠癌专委会主任委员，广东省抗癌协会理事长，《Cancer Communications》（IF 10.4）主编。长期从事消化道肿瘤诊断、个体化治疗及转化研究，在早诊和免疫治疗方面取得国际先进的创新性成果，共发表论文300余篇，以通讯/第一作者于国际重要学术期刊上发表论文200余篇，如《JAMA》《Nature Materials》《Nature Medicine》《Lancet Oncology》《Journal of Clinical Oncology》《JAMA Oncology》《Annals of Oncology》等，连续四年入选中国高被引学者，获得2项国家科技进步二等奖（第一完成人）及中华医学科技奖等省部级一等奖6项。

第一作者

邱妙珍

副主任医师，博士生导师

中国临床肿瘤协会胃癌专家委员会委员。主要从事消化道肿瘤的诊断、个体化治疗及转化研究。主持科技重大专项子课题、国家自然科学基金面上项目在内的基金10项，作为共同完成人获得国家科技进步二等奖一项，省部级科技进步一等奖三项。参与和完成100余项国际、国内多中心临床研究。以第一/通讯作者（含共同）在《JAMA Oncology》《Signal Transduction and Targeted Therapy》《Genome Medicine》等国际重要期刊上发表高水平论文60余篇。三项研究结果被美国NCCN指南采纳。获得授权专利1项。

张阳

副主任医师

临床研究部I期病房副主任医师，现担任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，广东省肺癌精准治疗及临床研究委员会委员，长期从事肿瘤内科以及药物临床研究工作，参与超过100项新药临床研究项目，参与的多个创新药物获得国家药监局批准上市。

研究背景

表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB酪氨酸激酶受体家族的4个成员之一，它在细胞增殖、分化、迁移、存活和粘附的调节中起关键作用。它的过度表达或变异可能导致肿瘤的发展。据报道，表皮生长因子受体在各种实体瘤中过表达，包括头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、鼻咽癌(NPC)和结直肠癌(CRC)。抗体药物偶联物(ADC)是一类新兴的癌症治疗药物，结合了多种作用机制以提高疗效并降低不良反应的发生率和严重程度。MRG003药物是抗EGFR人源化免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体(mAb)的一种新型ADC分子，通过缬氨酸-瓜氨酸连接子与细胞毒性分子MMAE偶联。MRG003的强效抗肿瘤活性已在临床前异种移植小鼠模型中得到证实。在这篇文章中，报告了MRG003的首次剂量递增和剂量扩展研究的结果。

研究方法

入组患者

Ia期研究招募了晚期或转移性实体瘤难治性患者，这些患者在未进行EGFR预筛选的情况下接受已知治疗后出现疾病进展。1b期研究招募EGFR阳性的难治性晚期SCCHN、NPC和CRC患者。

研究设计

在Ia期，前2个低剂量队列遵循改良的加速滴定剂量递增设计，随后的6个剂量队列遵循传统的3 + 3剂量递增设计。MRG003的初始剂量为0.1 mg/kg，随后为0.3、0.6、1.0、1.5、2.0和2.5 mg/kg。患者在两个阶段均接受MRG003治疗，每3周一次，最多8个周期。

安全性评估

本研究根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第4.03版，评价不良事件(AE)和严重AE(SAE)。患者平均每6周（SD则为每1周）进行一次放射影像学评估，并根据实体瘤疗效评价标准第1.1版评价肿瘤缓解程度。

统计分析

对于安全性分析集，纳入至少接受1剂MRG003的患者。使用Kaplan-Meier方法对无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和缓解持续时间(DOR)进行分析。结果显示，61例患者接受MRG003（Ia期22例[36%]，Ib期39例[64%]）。Ia期包括2例SCCHN患者、3例NPC患者、15例CRC患者、1例食管癌患者和1例十二指肠癌患者。Ib期包括13例SCCHN患者、14例NPC患者和12例CRC患者。基线特征如表1所示。

表1. 基线特征

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剂量递增

在接受MRG003首次给药后21天内，在0.1至2.0 mg/kg剂量队列中未观察到剂量限制性毒性作用，而在2.5 mg/kg剂量队列中记录到单次剂量限制性毒性作用事件（发热性中性粒细胞减少和细菌性肺炎）。Ib期受试者接受的剂量为2.5 mg/kg。

安全性

89%的AE与MRG003治疗相关，大多数AE为1-2级。最常报告的AE为皮疹和天冬氨酸转氨酶水平升高，各占39%（表2）。在Ia期和Ib期，19例患者(31%)发生≥3级治疗相关AE，其中低钠血症(8%)、白细胞减少(7%)和中性粒细胞减少(5%)最常见。在Ia期，1例患者发生了MRG003相关的4级发热性中性粒细胞减少SAE，随后发生了5级肺部感染。Ⅰb期，1例患者发生了MRG003相关的严重4级发热性中性粒细胞减少症，随后发生了败血症和高糖高渗性非酮症综合征；患者最终死于多器官衰竭。

表2.发生率≥10%的不良事件

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抗肿瘤活性

在Ia期，22例患者接受了至少1剂MRG003。1例患者达到部分缓解(PR)，5例达到疾病稳定(SD)，13例出现疾病进展(PD)（图A）。客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为4.5%(1/22)和27.3%(6/22)。所有PR和SD均为EGFR阳性患者的观察结果。EGFR阳性亚组的ORR分别为11.1%和66.7%。

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图. Ia期阶段，疗效瀑布图

在Ib期，所有39例患者均为EGFR阳性，27例患者(69%)的缓解评价可用。8例患者达到确认的PR，12例达到SD，7例出现PD（图B）。ORR和DCR分别为20.5%(8/39)和51.3%(20/39)。SCCHN、NPC和CRC的ORR分别为40%、44%和0%，SCCHN、NPC和CRC的DCR分别为100%、89%和25%。截至数据截止日期，所有患者的中位DOR为5.6个月（SCCHN：DOR 5.6个月，95%CI 2.8-5.6；NPC：无法估计）（图C）。所有患者的中位PFS为2.8个月（95%CI 1.2-4.1个月），SCCHN、NPC和CRC患者的PFS分别为2.8(95%CI 0.6-6.8)个月、4.0个月（95%CI 1.2-未达到）和1.2个月(95%CI 0.5-2.8)）。截至数据截止日期，仅SCCHN队列达到中位OS，为11.8(95%CI，3.4-11.8)个月（图D）。EGFR表达与MRG003治疗结局之间存在相关性。

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图. Ib期阶段，疗效瀑布图（B）、DOR（C）、OS（D）

讨论

与美国食品药品监督管理局批准的靶向EGFR 单克隆抗体（包括西妥昔单抗和帕尼单抗）相比，MRG003治疗期间观察到的皮疹、瘙痒和其他皮肤毒性作用的发生率低于西妥昔单抗或帕尼单抗报告的发生率。

两例因发热性中性粒细胞减少症、继发感染等导致的死亡相关时间，可能与细胞毒药物MMAE相关，因此在临床实践中应密切监测并控制MRG003的血液学毒性作用。免疫检查点抑制剂是转移性NPC或SCCHN的二线治疗，ORR为10%-26%。MRG003在接受大量预治疗的患者NPC和SCCHN中的抗肿瘤活性在本研究中看起来很有前景，但需要更大的研究样本进一步证实。此外，在Ib期，15例患者(38%)既往接受过抗EGFR 单克隆抗体治疗（西妥昔单抗或尼妥珠单抗），包括3例CRC患者、6例SCCHN患者和6例NPC患者。MRG003治疗后，SCCHN、NPC和CRC的ORR分别为50%、50%和0%，DCR分别为83%、67%和33%。因此，即使对于既往接受含抗EGFR单克隆抗体治疗后进展的SCCHN和NPC患者，MRG003仍显示出一定的抗肿瘤活性，但MRG003治疗CRC的结局不足以支持进一步研究。

局限性：本研究受样本量小的限制，预期的抗肿瘤结局需要在更多患者的队列中进一步证实。

结论

在这项非随机临床试验中，大多数接受治疗的晚期或转移性实体瘤患者可以耐受2.5 mg/kg的MRG003剂量，但需要进一步研究MRG003的最佳给药方案以及风险和获益。总体结果表明，MRG003在EGFR阳性的晚期SCCHN和NPC患者中的抗肿瘤活性令人鼓舞，已在晚期SCCHN和NPC患者中启动II期研究。

参考文献

Miao-Zhen Qiu; Yang Zhang; Ye Guo, MD; et al.Evaluation of Safety of Treatment With Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Drug Conjugate MRG003 in Patients With Advanced Solid Tumors：A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial.JAMA Oncol. Published online May 5, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.0503

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-小V

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