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独具匠心，全人群覆盖，多维获益——特瑞普利单抗为驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线治疗提供新选择

2022年04月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的出现彻底改变了驱动基因阴性晚期一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局。近日，CHOICE-01研究结果更新发布，研究结果显示无论鳞癌还是非鳞癌，无论PD-L1表达阳性还是阴性，特瑞普利单抗联合化疗在Final PFS和期中OS均有显著获益。基于此优异结果，《2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》将特瑞普利单抗联合化疗方案写入晚期NSCLC患者一线治疗Ⅱ级推荐（IA类证据）。【肿瘤资讯】特邀同济大学附属上海肺科医院周彩存教授分享CSCO指南更新带来的临床启示。

独特机制托举临床数据，特瑞普利单抗全方位彰显优势

CHOICE-01研究设计新颖：国内首个同时纳入鳞癌和非鳞癌的抗PD-1单抗的大型Ⅲ期临床研究

CHOICE-01研究^[1]是由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授为主PI，国内首个同时纳入晚期鳞癌和非鳞癌NSCLC两种组织学类型患者，并将抗PD-1单抗联合化疗作为一线治疗的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床研究。研究共纳入未接受过一线系统治疗的无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者（n=465）以2:1的比例随机分配接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗（鳞癌患者化疗方案为白蛋白紫杉醇+卡铂，非鳞癌患者化疗方案为培美曲塞+顺铂/卡铂），研究按照PD-L1的表达情况、组织学分型、吸烟状态进行分层。主要终点是研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS。次要终点包括盲态独立评审委员会（BIRC）评估的PFS、OS、以及ORR、DoR和安全性等。

图1 CHOICE-01研究设计.png

图1 CHOICE-01研究设计

CHOICE-01研究设计严谨：预先设定OS统计学分析并进行正式检验，研究结果更具说服力，主要终点PFS期中和最终分析结果显示了稳定性（图2）

图2 CHOICE-01研究统计学考虑.png

图2 CHOICE-01研究统计学考量

CHOICE-01研究结果：优越疗效数据，恪守生存王道，特瑞普利单抗实现多终点显著获益

全人群获益-Final PFS：ITT人群Final PFS特瑞普利单抗联合组和单纯化疗组分别是8.4个月 vs 5.6个月（HR 0.49，P＜0.0001），进展或死亡风险显著降低51%（图3）。

图3 CHOICE-01研究PFS.png

图3 CHOICE-01研究PFS

全人群获益-预设OS：ITT人群OS中期分析显示特瑞普利单抗联合化疗组的OS显著更优，两组分别是不可评估（NE）vs 17.1个月（HR 0.69，P=0.0099），死亡风险降低31%（图4）。研究允许交叉，在对照组患者交叉至特瑞普利单抗治疗比例高达65.4%情况下，特瑞普利单抗联合化疗组依旧具有OS改善，证实了特瑞普利单抗的长生存优势。

图4 CHOICE-01研究OS.png

图4 CHOICE-01研究OS

关键亚组数据分析：无论PD-L1表达状态如何，特瑞普利单抗联合化疗组均具有PFS获益，PD-L1阳性患者中，两组中位PFS分别是8.9个月 vs 6.4个月（HR 0.52, 95%CI 0.39-0.69），PD-L1阴性人群中，两组中位PFS分别是8.3个月 vs 5.5个月（HR 0.49, 95%CI 0.34-0.71）（图5）。

图5 CHOICE-01研究PD-L1阳性和阴性患者的PFS.png

图5 CHOICE-01研究PD-L1阳性和阴性患者的PFS

ORR和DoR：与对照组相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ORR绝对值提升近20%，DoR延长2倍，且均具有显著统计学差异（表1）。

表1 CHOICE-01研究ORR和DoR

表1 CHOICE-01研究ORR和DOR.png

安全性结果：没有观察到新的安全信号。特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂组间≥3级不良事件（AE）发生率相似（78.6% vs 82.1%）（图6）。

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图6 CHOICE-01研究安全性结果

CHOICE-01研究独具匠心，全组患者经WES（全外显子）检测，主动探索疗效预测相关Biomarker

TMB：研究对肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物进行探索性分析，发现特瑞普利单抗获益不论TMB水平：高水平TMB（TMB≥10 mut/Mb）的患者中，两组中位PFS分别是13.1个月 vs 5.5个月（HR 0.34，95%CI 0.21-0.54）；低水平TMB（TMB＜10 mut/Mb）患者中，两组中位PFS分别是8.3个月 vs 6.5个月（HR 0.62，95%CI 0.46-0.83）（图7）。

图6 TMB高低水平患者的PFS.png

图7 TMB高低水平患者的PFS

FA-PI3K-Akt信号通路：通路富集分析显示FA-PI3K-Akt信号通路变异和特瑞普利单抗联合治疗组更佳的PFS和OS相关（交互P=0.0003，0.006）；IL-7、SWI/SNF信号通路变异和更佳的PFS相关（交互P=0.0003，＜0.0001）（图8）。

图7 特定信号通路变异与疗效相关.png

图8 特定信号通路变异与疗效相关

追本溯源，特瑞普利单抗独特机制彰显临床疗效优势

特瑞普利单抗具有完全自主知识产权，双重机制强力抑制肿瘤，机制一：更高的亲和力结合PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，提高抗肿瘤疗效。机制二：强力介导PD-1内吞，降低PD-1膜表面表达，无论PD-L1动态变化，PD-1内吞使PD-L1/PD-1通路均能被阻断，并通过内吞、解除T细胞抗肿瘤免疫抑制。从体外研究显示其内吞效应强于O药和K药，体内临床研究也进一步证实：内吞效应下调了膜表面PD-1的表达，使肿瘤持久缓解^[2-4]（图9）。

图8 内吞效应下调膜表面PD-1表达.png

图9 内吞效应下调膜表面PD-1表达

特瑞普利单抗纳入《2022 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》权威推荐，为驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗提供新选择

基于CHOICE-01研究结果，2022 CSCO指南将特瑞普利单抗联合化疗方案首次写入驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗Ⅱ级推荐（IA类证据），针对非鳞癌推荐方案为特瑞普利单抗联合培美曲塞+铂类（图10）；针对鳞癌推荐方案为特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂^[5]（图11）。

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图10 CSCO指南推荐Ⅳ期非鳞癌一线治疗方案

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图11 CSCO指南推荐Ⅳ期鳞癌一线治疗方案

周彩存教授：特瑞普利单抗为晚期一线驱动基因阴性NSCLC患者提供新选择

周彩存

博士、主任医师、教授、博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享受国务院特殊津贴
国际肺癌研究联合会（IASLC）主席团成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员

免疫治疗的出现改变了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的预后，免疫联合化疗已经成为晚期NSCLC患者的标准一线治疗模式。目前存在多种PD-1/PD-L1抑制剂，这些药物疗效和安全性特征各有不同，寻找机制更优越、疗效更佳、安全性更高和针对不同亚组患者有效的免疫治疗药物就成为临床中的热点。

CHOICE-01研究设计独特，力求患者获益最大化，该研究同时纳入鳞癌及非鳞癌患者，联合方案也更贴近真实临床实践，鳞癌使用白蛋白紫杉醇+卡铂、非鳞癌使用培美曲塞+顺铂/卡铂，都是临床中最常见的化疗方案，同时其研究结果取得了PFS和OS显著获益，安全性良好。特别是在PD-L1阴性人群中，联合组同样显著获益，这与特瑞普利单抗具有独特的内吞作用机制可能相关。

CHOICE-01研究的难得之处在于此研究全组患者进行了全外显子组检测（WES），主动探索疗效预测相关Biomarker，这也为中国的研究者提供了更多的探索方向和思考，期待此研究后续的biomarker结果，为我们的临床实践做进一步指导。

基于CHOICE-01研究的疗效和安全性数据，在本次CSCO指南更新中增加了特瑞普利单抗联合方案的推荐，其方案丰富了此类患者的临床治疗选择。特瑞普利单抗联合化疗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的新适应证申请已于2021年12月提交CDE受理，期待适应证早日获批，为更多晚期NSCLC患者带来治疗新选择。

参考文献

[1] Wang J. Final progression-free survival, interim overall survival, and biomarker analyses of CHOICE-01: A phase II study of toripalimab versus placebo in combination with first-line chemotherapy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations. ASCO Plenary Series 2022. Abstract 362936.

[2] Liu H, et al. Glycosylation-independent binding of monoclonal antibody toripalimab to FG loop of PD-1 for tumor immune checkpoint therapy. MAbs. 2019;11(4):681-690.

[3] Chen Y, et al. Looking for the Optimal PD-1/PD-L1 Inhibitor in Cancer Treatment: A Comparison in Basic Structure, Function, and Clinical Practice. Front Immunol. 2020;11:1088.

[4] Almagro JC, et al. Progress and Challenges in the Design and Clinical Development of Antibodies for Cancer Therapy. Front Immunol. 2018;8:1751.

[5] 2022年中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南.

责任编辑：肿瘤资讯-Moon
排版编辑：肿瘤资讯-YTT

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