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病例学习：CAR T细胞疗法中的毒性管理

2022年04月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法凭借出色的临床数据，给研究人员带来了极大的振奋。随着有效性和安全性的提高，当前CAR-T细胞疗法的开发已逐渐成熟。但是，细胞因子释放综合征（CRS）和CAR-T相关性脑病综合征（神经毒性）等与CAR-T疗法相关的不良反应仍然是不可忽视的安全因素，具有显著的发病率，是CAR-T疗法广泛使用的一大挑战。因此CAR-T疗法相关毒性管理不容忽视。以下病例学习聚焦于一例58岁女性复发性难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者，通过该病例学习，来复习CAR-T疗法相关毒性的管理。

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病例资料

患者，女性，58岁，因“复发性难治性弥漫大B细胞淋巴瘤“被转诊接受嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗。经氟达拉滨和环磷酰胺预处理后，患者接受2.5×10⁶ CAR T细胞/kg体重的治疗。第2天，患者开始出现发热伴咳嗽，血氧饱和度为89%，辅助供氧后改善。予以血培养和呼吸道病毒检测并开始接受万古霉素和头孢吡肟经验性治疗。胸部CT扫描显示无明显浸润。治疗第4天，患者生命体征如下：

体温：38.6℃

心率：111次/分

血压：70/40 mmHg

血液氧饱和度：3 L/min鼻导管吸氧下为85%

提问

给予患者静滴2 L生理盐水，血压改善极小。感染检查结果仍为阴性。患者被转移到重症监护室，开始输注去甲肾上腺素和多巴胺，这有助于将平均动脉压维持在65 mmHg以上。实验室结果显示无肝或肾损伤证据。患者保持完全警觉和定向功能，神经系统检查无任何缺陷。请问，该患者的下一步治疗应该是什么？

A. 依托泊苷（etoposide）单药

B. 依托泊苷（etoposide）联合地塞米松

C. 托珠单抗（tocilizumab ）单药

D. 托珠单抗（tocilizumab ）联合地塞米松

E. 英夫利西单抗（infliximab）

答案

C．托珠单抗（tocilizumab ）单药

解释

目前，美国食品药品监督管理局(FDA)对嵌合抗原受体T细胞(CAR T)疗法的批准和适应症包括tisagenlecleucel，用于治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者（≤25岁，难治性或二次或二次以上复发）和axicabtagene ciloleucel治疗高度难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤或转化型滤泡性淋巴瘤）。细胞因子释放综合征(CRS)是接受CAR T治疗患者的常见毒性。

CRS是一种CAR T毒性，由高水平免疫激活引起。当大量淋巴细胞和/或骨髓细胞被激活并释放炎性细胞因子，包括TNF、IFN-γ、IL-1b、IL-2、IL-6、IL-8和IL-10时，就会出现CRS。症状发作通常发生在T细胞输注后数天至偶尔数周，与体内T细胞最大扩增一致。IL-6被认为是CRS毒性的中心介质。

CRS可能类似于脓毒症和脓毒性休克，表现为发热、寒战、皮疹、恶心和/或呕吐、腹泻、心血管损害、呼吸衰竭以及肝肾损伤。实验室检查异常可能包括血细胞减少、低纤维蛋白原血症和高铁蛋白血症。评估神经毒性尤其重要，包括重度头痛、精神状态改变、意识模糊、谵妄、唤词困难或明显失语、幻觉、震颤、辨距障碍、步态改变和癫痫发作。治疗需基于CRS的分级：

1级：非危及生命，仅需对症治疗。这些症状包括发热、恶心、疲乏、头痛、肌痛和不适。应评估患者情况并经验性抗感染治疗，同时给予积极的支持治疗。

2级：症状需要中度支持性干预并对其有反应。这些症状包括需氧量低于40%PaO2或对液体或一种血管加压药低剂量有反应的低血压或2级器官毒性。

3级：症状需要积极干预并对其有反应。这些症状包括需氧量高于40%PaO2或低血压需要高剂量或多种血管加压药，或高于2级器官毒性。患者应接受托珠单抗（ tocilizumab，人源化、免疫球蛋白G1(IgG1)抗人IL-6受体单克隆抗体，可阻止IL-6与细胞相关和可溶性IL-6受体结合）。

4级：危及生命的症状，需要呼吸机支持或4级器官毒性（不包括转氨酶升高）。患者应接受托珠单抗（tocilizumab ）和地塞米松治疗。

在本病例的上述情况下，患者出现3级CRS，需要单独使用托珠单抗（tocilizumab ）治疗。对于4级CRS患者，在托珠单抗（tocilizumab ）基础上加用类固醇（答案D）是适当的。对于嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)患者，依托泊苷（etoposide）联合或不联合类固醇治疗（答案A和B）是合理的——这是一种独特但相关的高炎症综合征，可能与CRS连续存在，并且具有许多相同的临床和实验室特征。地塞米松单药不是控制重度CRS的最佳选择。最后，英夫利西单抗（infliximab）（答案E）是一种TNF抑制剂，目前在控制CRS中没有作用。

该病例由Allegheny Health Network Cancer Institute，Pittsburgh, PA的Prashant Jani, MD提交。

参考文献

Case Study: Managing Toxicities in CAR T-Cell Therapy. American Society Of Hematology. https://www.hematology.org/education/trainees/fellows/case-studies/toxicities-car-t-cell-therapy

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny