随着新型药物的涌现和转移性结直肠癌（mCRC）患者预后的不断改善，临床上对mCRC后线治疗的要求不断提高，不仅只关注治疗药物的有效性，还需考虑前线治疗影响及患者生活质量等问题。基于多项随机对照研究的疗效和安全性结果，曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗已经成为mCRC的三线标准治疗方案。本文将分享2例接受苏远（国产曲氟尿苷替匹嘧啶）单药或联合贝伐珠单抗治疗mCRC的病例，其不仅为患者带来持续缓解，且安全性良好，提示曲氟尿苷替匹嘧啶方案可为晚期结直肠癌患者带来多维度获益。
多发转移直肠癌患者拒绝静脉化疗，曲氟尿苷替匹嘧啶二线治疗带来显著获益，满足高生活质量要求
病例汇报：何牧群教授
病例点评：贾军教授、岳麓教授
患者基本情况
治疗经过
一线治疗及手术
二线治疗（2021.3.9至今）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶50mg Bid d1-5，d8-12 Q4W
疗效评价：PR
影像学检查：二线曲氟尿苷替匹嘧啶治疗后，2021.8胸腹部CT提示肺部转移灶及肠系膜淋巴结较治疗前缩小，评效PR
PFS：已达9个月，继续治疗中
不良反应：2级骨髓抑制
病例小结
患者初诊时诊断直肠癌Ⅳ期双肺转移，KRAS突变，一线接受FOLFIRI+贝伐珠单抗获得SD，之后行替吉奥单药维持治疗，期间行直肠癌病灶切除，PFS达到20个月。进展后患者拒绝静脉化疗，遂予曲氟尿苷替匹嘧啶口服化疗。疗效评估显示，肺部及腹腔淋巴结病灶较治疗前显著缩小，评效PR。治疗期间出现2级骨髓抑制，对症治疗后好转。目前曲氟尿苷替匹嘧啶二线治疗PFS已经达到9个月，仍在持续获益。
VIP2病区副主任，主任医师、副教授。
北京抗癌协会食管癌专业委员会，秘书长
北京癌症防治学会食管癌专业委员会，常委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会，内科组副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会，委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会，委员
曾赴英国卡迪夫大学医学院进修学习。先后承担和参与省部级科研项目多项，在国内外杂志发表论著数十篇。
贾军教授：这是一例个体化治疗取得成功的病例。尽管各大指南对标准治疗进行了推荐，但是在临床实践中患者常有自己的偏好和选择，因此告知患者替代方案十分重要。患者一线接受FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗仅获得SD，因拒绝静脉化疗，将曲氟尿苷替匹嘧啶提前至二线应用达到PR。曲氟尿苷替匹嘧啶由于独特的药物机制，对氟尿嘧啶类耐药患者依旧具有疗效，值得进一步研究。患者Ⅳ期肠癌，手术时机需要进一步把握，以达到无疾病状态（NED）。
肿瘤中心主任、医学博士、主任医师、博士/博士后导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华医学会肿瘤分会肿瘤支持康复治疗学组委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会副主任委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医联体副理事长
山东省医学会肺癌多学科联合委员会青年工作委员会副主委
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会常委
山东省抗癌协会理事
青岛市抗癌协会常务理事
青岛市优秀青年医学专家
国家食药监局新药审评中心数据核查员
岳麓教授：晚期CRC治疗药物选择有限，随着研究发展，曲氟尿苷替匹嘧啶等药物成为标准三线治疗。患者一线接受FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗8周期，之后因患者意愿行个体化治疗，将曲氟尿苷替匹嘧啶推至二线应用并获得了良好缓解，治疗9个月PFS尚未达到。评估药物表现包括若干标准，首先，药物疗效是评价金标准，其次，药物安全性也至关重要，治疗耐受性对于患者的长期治疗具有很大影响。因此应综合评估肿瘤情况、患者身体状况和治疗意愿，以制定最佳治疗方案。
转移性结肠癌患者接受四线曲氟尿苷替匹嘧啶联合治疗，PFS已达10个月且仍在持续获益中
病例汇报：冯阿磊教授
病例点评：毕清教授、何义富教授
患者基本情况
治疗经过
手术至三线治疗
四线治疗（2021.5至今）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗，55mg Bid Q2W
疗效评价：PR
影像学检查：四线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗后，2021.7.27复查CT示肺部转移瘤明显缩小，评效PR
PFS：已达10个月，继续治疗中
不良反应：2级白细胞降低，轻度恶心
病例小结
患者行手术及FOLFOX化疗后5个月即出现肺部转移灶增大。患者为MSI-H伴BRAF突变型，接受一线雷替曲塞+奥沙利铂+贝伐珠单抗PFS仅5个月，卡培他滨+伊立替康+贝伐珠单抗PFS 4个月，三线接受呋喹替尼+免疫治疗PFS为11个月，疗效均欠满意。四线采用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗，目前PFS已达10个月，不良反应轻微可控，目前仍在继续治疗中。
内三科科主任、主任医师
云南省抗癌协会抗癌药物专委会主委
云南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员
云南省预防医学会肺癌分会副主任委员
云南省省肺癌防治协会理事
中国肺癌防治联盟云南省肿瘤医院肺结节诊治分中心常委
中国肺癌防治联盟云南省分盟常委
云南省医师协会肿瘤转化医学分会常委
云南省老年学会老年肿瘤专业委员会常委
云南省抗癌协会化疗专业委员会常委
毕清教授：患者具有少见生物学特征，属于MSI-H人群，同时具有BRAF突变。前期由于治疗条件限制未行免疫治疗，后线应用免疫治疗欠理想，可能与治疗线数及同时具有BRAF V600E突变有关。患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗获得了长期疾病控制，PFS已经达到10个月，证实曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗是后线治疗的良好选择，多种药物的序贯应用可使mCRC患者获得长生存。后续进展后可考虑针对BRAF突变进行治疗，期待精准治疗可取得良好疗效。
中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科消化道肿瘤诊疗亚专科主任
安徽省肿瘤医院肿瘤内一科负责人
安徽省立医院首批青年技术骨干
安徽省卫生系统青年领军人才（第五周期学术和技术带头人）
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第九届委员会结直肠癌肿瘤学组委员
CSCO胃癌、食管癌、肝癌、胆道肿瘤以及临床研究专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员委员
中国抗癌协会支持治疗专业委员会内科学组副组长
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省临床肿瘤学会胃肠肿瘤专业委员会主委
安徽省抗癌协会康复与姑息治疗委员会常务委员(青年委员会主委)
现在专业方向、技术特长: (1) 消化道肿瘤诊断与治疗(包括食管胃肠、肝胆胰肿瘤，间质瘤等) (2) 分子靶向治疗 (3) 免疫治疗。
何义富教授：MSI-H型mCRC患者可考虑免疫单药治疗，患者接受免疫联合方案的PFS仅为11个月，可能是由于BRAF突变患者对免疫治疗反应欠佳。患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗获得10个月以上的PFS。既往多项临床研究显示，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗可获得良好疗效，患者治疗表现与既往研究一致。总体而言，患者前期各线治疗疗效不佳，四线采用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗获得良好疗效，可能与免疫、化疗和抗血管生成药物的协同作用有关。
曲氟尿苷替匹嘧啶作为一种新型口服细胞毒药物，是目前mCRC标准三线治疗药物。Ⅲ期RECOURSE[1]和TERRA[2]研究奠定了其在mCRC中的三线治疗地位。RECOURSE研究[1]中，mCRC患者随机接受曲氟尿苷替匹嘧啶或安慰剂三线治疗，结果显示，两组中位总生存（OS）分别为7.1个月 vs 5.3个月，曲氟尿苷替匹嘧啶较安慰剂降低死亡风险达32%；两组中位无进展生存（PFS）分别为2.0个月 vs 1.7个月，疾病进展风险降低52%。TERRA研究[2]中，曲氟尿苷替匹嘧啶和安慰剂三线治疗的中位OS分别为7.8个月 vs 7.1个月，曲氟尿苷替匹嘧啶将死亡风险降低21%；两组中位PFS分别是2.0个月 vs 1.8个月，曲氟尿苷替匹嘧啶将疾病进展风险降低57%。同时，两项研究中曲氟尿苷替匹嘧啶疾病控制率均约44%，为患者带来临床获益。此外，TERRA研究亚组分析显示，既往接受过抗VEGF/EGFR靶向治疗的患者从曲氟尿苷替匹嘧啶中获益更为显著，OS的风险比（HR）达到0.67，且获益不受KRAS突变状态限制。
在联合治疗方面，C-TASK-FORCE[3]研究探索了曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗三线治疗的疗效。入组患者中100%既往接受过贝伐珠单抗的治疗，结果显示，该方案的中位PFS达到5.6个月，中位OS为11.2个月。而另一项随机对照Ⅲ期DANISH研究[4]中，患者随机接受曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗或曲氟尿苷替匹嘧啶单药治疗，结果显示两组中位PFS分别为4.6个月 vs 2.6个月（HR=0.45，P=0.0015），中位OS分别为9.4个月vs 6.7个月（HR=0.55，P=0.028），证实曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗可带来更好疗效。基于以上数据，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案也成为中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和NCCN指南等国内外权威指南的标准三线治疗推荐[5-7]。
苏远作为国产曲氟尿苷替匹嘧啶已获得一致性评价，并于国内获批mCRC三线治疗适应证。第1个病例中，因患者治疗意愿将苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）提前至二线应用，为患者带来了显著获益，PFS已经达到9个月且仍在持续获益中，患者治疗耐受性良好，在获得良好疗效的同时保证了患者对生活质量的要求。第2例患者同时具有MSI-H和BRAF突变生物学特征，前线多线治疗疗效欠佳，而采用曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗四线治疗至今已获得10个月的缓解，目前仍在继续治疗中。以上实践病例提示，曲氟尿苷替匹嘧啶可为多种治疗情境、多种分子分型mCRC患者带来治疗获益。期待未来研究进一步细化曲氟尿苷替匹嘧啶获益人群临床病理学和分子生物学特征，向更为精准的治疗方向发展。
[1] Mayer RJ, Cutsem EV, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-19.
[2] Xu J, Kim TW, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018;36(4):350-358.
[3] Kuboki Y, Nishina T, Shinozaki E, et al. TAS-102 plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (C-TASK FORCE): an investigator-initiated, open-label, single-arm, multicentre, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1172-1181.
[4] Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(3):412-420.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2021.
[6] NCCN临床实践指南：结肠癌. 2022.v1.
[7] NCCN临床实践指南：直肠癌. 2022.v1.
排版编辑：H.K
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