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【AACR 2022】骨髓癌的创新药物揭晓！新型IKZF1/3降解物CFT7455用于MM的首次人体(FIH)i/ii期研究的初始治疗队列的结果大公开

2022年04月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第113届美国癌症研究协会（AACR）年会在2022年4月08~13召开了，该年会是世界上规模最大最重要的癌症研究会议之一，今年的会议主题是“解码癌症复杂性，整合科学改变患者结果”。本期内容【肿瘤资讯】带你走进骨髓癌的创新药物研究！

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题目：Pharmacokinetic (PK) profile of a novel IKZF1/3 degrader, CFT7455, enables significant potency advantage over other IKZF1/3 degraders in models of multiple myeloma (MM) and the results of the initial treatment cohort from a first-in-human (FIH) phase 1/2 study of CFT7455 in MM

摘要编号：CT186 / 11

研究背景

CFT7455是一种高效、新型的Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)降解剂。在异体移植模型中，与其他降解物相比，与cereblon具有高亲和力，并能够快速、深度地降解IKZF1/3。

研究方法

该临床试验是一项开放性、Ⅰ/Ⅱ期、多中心、FIH研究，旨在评价CFT7455治疗既往接受过大量治疗的复发性/难治性多发性骨髓癌(R/R MM）和非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中开展的安全性、耐受性和药代动力学特征（PK）。与cereblon具有高亲和力，并能够快速、深度地降解IKZF1/3。

研究结果

临床前研究表明，与C-92480相比，CFT7455单药在体内的活性增加，与CC-92480相比，CFT7455的暴露时间更长，导致临床前模型中IKZF1/3持续降解-QD给药21天后，CFT7455 100 μg/kg /天在临床上导致停药后长期持久的肿瘤消退。

CFT7455被迅速吸收，血浆t1/2约为2天；到第15天时观察到药物蓄积高达4倍，早期药效学(PD)数据表明，治疗后IKZF3持续降解(~100%)，血清游离轻链减少（高达72%）。在34例患者中观察到疾病稳定，提示临床获益。在50 μg剂量下达到的暴露量（相当于非临床研究中预测的有效暴露量），观察到中性粒细胞减少症，包括3例4级中性粒细胞减少症导致2例DLT的患者。

早期药效学数据表明，主要靶点IKZF1和IKZF3在血浆暴露水平低于最初预期的情况下发生深度降解。在该大量预治疗患者队列中观察到CFT7455单药活性的初步证据，包括该数据集的dfLC模型的有意义降低，表明替代给药方案可通过在停药期间留出充分的中性粒细胞成熟时间来增加治疗指数，同时由于大于预期的分化和强效药理学作用，可最大限度地提高CFT7455单药的疗效潜力。

研究结论

虽然CFT7455在50 μg时表现出深度靶点降解的临床获益，但中性粒细胞减少具有剂量限制性。PK/PD模型表明，替代给药方案可增加耐受性，同时疗效得以维持，目前正在对其进行评价。

参考文献

Sagar Lonial, Shambavi Richard, Jeffrey V Matous, et al. Pharmacokinetic (PK) profile of a novel IKZF1/3 degrader, CFT7455, enables significant potency advantage over other IKZF1/3 degraders in models of multiple myeloma (MM) and the results of the initial treatment cohort from a first-in-human (FIH) phase 1/2 study of CFT7455 in MM. 2022 AACR abs CT186.

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna