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【JCO】NRG-GY004研究：奥拉帕利或奥拉帕利+西地尼布替代铂类化疗用于铂敏感复发卵巢癌未能改善无进展生存期

2022年04月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。尽管卵巢癌对初始铂类化疗的缓解率较高，大部分患者仍然会复发。铂类化疗是铂敏感复发卵巢癌的标准治疗方法。但多次铂类化疗后，患者会出现一系列不良反应。近日，Journal of clinical oncology杂志刊发了美国Dana-Farber癌症研究所的NRG-GY004研究结果，该研究评估了两种全口服非铂类药物奥拉帕利或奥拉帕利/西地尼布对比铂类化疗用于铂敏感复发卵巢癌的疗效。^[1]【肿瘤资讯】紧追学术前沿，带您深入了解这项研究。

研究背景

卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。尽管卵巢癌对初始铂类化疗的缓解率较高，大部分患者仍然会复发。临床工作中，将距离上次铂类化疗后6个月以上复发的卵巢癌定义为铂敏感复发卵巢癌。铂类化疗是铂敏感复发卵巢癌的标准治疗方法。但多次铂类化疗后，患者会出现铂类药物过敏、血液学累积毒性和神经损伤等不良反应。

西地尼布是一种具有抗血管生成活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂。既往基础研究表明，西地尼布的抗血小板衍生生长因子受体活性会导致与缺氧应激无关的同源重组修复缺陷的增加，从而提高肿瘤细胞对PARP抑制的敏感性。^[2]一项在铂敏感复发卵巢癌中比较奥拉帕利单药治疗与奥拉帕利/西地尼布联合治疗的II期研究表明，奥拉帕利/西地尼布联合治疗具有显著优势，无进展生存期（progression free survival，PFS）从9.0个月提高至17.7个月（风险比[HR] 0.42；95% CI，0.23至0.76）。^[3,4]

研究目的

在铂敏感复发卵巢癌中，评估两种全口服非铂类药物奥拉帕利或奥拉帕利/西地尼布对比铂类化疗的疗效。

研究方法

NRG-GY004是一项在美国和加拿大进行的开放标签、随机、III期研究。入组患者均为铂敏感复发卵巢癌患者。病理类型为卵巢高级别浆液性癌、卵巢子宫内膜样癌。入组患者以1:1:1的比例随机分配至铂类化疗、奥拉帕利或奥拉帕利/西地尼布组。主要研究终点是意向治疗人群（intention to treat，ITT）的无进展生存期（PFS）。次要研究终点包括BRCA基因胚系突变亚组或野生型亚组患者的疗效以及患者报告的结局（patient-reported outcomes，PROs）。

研究结果

2016年2月4日至2017年11月13日期间，共565例符合条件的患者被随机分配入组。化疗、奥拉帕利和奥拉帕利/西地尼布组的中位PFS分别为10.3（95% CI，8.7至11.2）、8.2（95% CI，6.6至8.7）和10.4（95% CI，8.5至12.5）个月（图1）。与化疗相比，奥拉帕利/西地尼布联合治疗并未改善PFS（风险比[HR]0.86；95% CI，0.66至1.10；P=0.077）。

图1. 化疗、奥拉帕利和奥拉帕利/西地尼布组的PFS

在BRCA1/2基因胚系突变亚组中，奥拉帕利/西地尼布对比化疗PFS的HR为0.55（95% CI，0.32至0.94），奥拉帕利为0.63（95% CI，0.37至1.07）（图2）。在BRCA1/2基因野生型亚组中，奥拉帕利/西地尼布对比化疗PFS的HR为0.97（95% CI，0.73至1.30），奥拉帕利为1.41（95% CI，1.07至1.86）（图3）。

图2. BRCA1/2基因胚系突变亚组中，化疗、奥拉帕利和奥拉帕利/西地尼布组的PFS

图3. BRCA1/2基因野生型亚组中，化疗、奥拉帕利和奥拉帕利/西地尼布组的PFS

安全性方面，血液学不良反应在化疗中更常见；而奥拉帕利/西地尼布的非血液学不良反应较高。在489例可评估PROs的患者中，接受奥拉帕利/西地尼布治疗的患者NFOSI-DRS-P评分量表上的得分平均比接受化疗患者低1.1分（97.5% CI，–2.0至–0.2，P=0.0063）；接受奥拉帕利治疗和化疗之间未观察到差异。

研究结论

与化疗相比，奥拉帕利/西地尼布联合用药并未改善PFS，并导致PROs降低。值得注意的是，在携带BRCA1/2基因胚系突变的患者中，奥拉帕利和奥拉帕利/西地尼布均具有显著的临床活性。

总结及讨论

这项III期研究评估了全口服非铂方案—奥拉帕利联合西地尼布或奥拉帕利单药治疗是否可以改善铂敏感复发卵巢癌患者的无进展生存期。与标准化疗相比，奥拉帕利/西地尼布联合治疗和奥拉帕利单药治疗均未改善无进展生存期。然而，奥拉帕利/西地尼布联合治疗和奥拉帕利单药治疗都显示出具有一定临床疗效的证据，主要是在携带BRCA1/2基因胚系突变的患者中。

铂类化疗仍然是铂敏感复发卵巢癌患者的标准治疗方法。本研究中观察到的奥拉帕利/西地尼布和奥拉帕利的临床疗效，特别是在BRCA1/2基因突变患者中，值得进一步探索和开发铂类化疗的替代治疗，尤其是在特定的铂敏感复发卵巢癌患者群体中。

参考文献

[1] Liu J F, Brady M F, Matulonis U A, 等. Olaparib With or Without Cediranib Versus Platinum-Based Chemotherapy in Recurrent Platinum-Sensitive Ovarian Cancer (NRG-GY004): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2022: JCO2102011.

[2] Kaplan A R, Gueble S E, Liu Y, 等. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51[J]. Science Translational Medicine, 2019, 11(492): eaav4508.

[3] Liu J F, Barry W T, Birrer M, 等. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study[J]. The Lancet. Oncology, 2014, 15(11): 1207–1214.

[4] Liu J F, Barry W T, Birrer M, 等. Overall survival and updated progression-free survival outcomes in a randomized phase II study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer[J]. Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2019, 30(4): 551–557.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo