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【AACR 2022】乳腺癌创新药物研究系列——ER阳性乳腺癌

2022年04月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球最具影响力的肿瘤科学盛会。从人口科学及预防，到癌症生物学、转化医学和临床研究，再到生存和科学倡导，AACR年会为我们展现了世界各地癌症研究机构的卓越成果。2022年AACR年会将于美国时间4.8-4.13召开，近期部分摘要已发布，本期内容【肿瘤资讯】为您整理了乳腺癌内分泌治疗亮点汇总——创新药物研究系列！

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在野生型和突变型ER阳性乳腺癌中，一种靶向PELP1致癌基因的新型小分子表现出抗肿瘤活性^[1]

大部分雌激素受体阳性乳腺癌（ER + BC）初始内分泌治疗过程中是敏感的，然后许多患者最终会发展为治疗抵抗（TR-BC），并进展为无法治愈的转移乳腺癌。在BC中过表达的ER共调节因子可促进组成性、配体非依赖性和配体依赖性信号传导，从而驱动肿瘤生长、治疗抵抗和转移。脯氨酸、谷氨酸和富含亮氨酸蛋白1（PELP1）是一种已知的共调节因子，在内质网相关致癌功能中起关键作用。PELP1在BC中表达失调，是BC生存率低的预后指标。

鉴于缺乏直接靶向PELP1的小分子抑制剂，因此研究人员进行了大规模的肽库筛选，并确定了靶向PELP1的新型肽抑制剂（PIP1）。研究人员证明PIP1直接与PELP1相互作用，促进其降解并有可能在体外阻断PELP1致癌功能。利用创新的拟肽技术，模拟了PIP1合成了几种衍生物作为PELP1的小分子抑制剂（SMIPs）。使用MTT试验和多种BC细胞系，选择了一种先导化合物SMIP34，其IC50为5-10 μM，对人乳腺上皮细胞的影响极小。通过克隆形成和Matrigel体外侵袭实验评估SMIP34体外活性。

结果证实，在BC细胞中使用shRNA敲低PELP1可显著降低SMIP34活性，表明靶标特异性。此外，MST和生物素-SMIP34下拉证实了SMIP34与PELP1的直接结合。使用ER + WT、mtER（突变型ER）和TR-BC细胞系，证明SMIP34表现出抗增殖作用并降低侵袭性。使用Western blot分析的机制研究证实SMIP34与PELP1结合有助于其通过蛋白酶体途径降解。因此，MG132处理减弱了SMIP34介导的降解。RTqPCR分析证实SMIP34处理降低了PELP1靶基因的表达。RNAseq分析显示SMIP34处理改变了与雌激素反应、细胞周期和凋亡途径相关的基因的表达。细胞周期分析显示SMIP34处理促进了BC细胞系的S期阻滞。使用ER + WT、mtER和PDX肿瘤组织离体，通过Ki67染色证明SMIP34显著降低肿瘤增殖。此外，在ER + WT、mtER和mtER患者来源的异种移植BC小鼠模型中，体内SMIP34（20 mg/kg/IP）治疗显著降低了肿瘤进展。

研究人员使用体外、离体和体内模型的结果展示了首创抑制剂SMIP34可抑制PELP1致癌信号，并可能作为ER +、mtER和TR-BC的潜在治疗分子。

在ER +、PR +乳腺癌骨转移的患者源性异种移植（PDX）模型中，使用抗孕激素onapristone靶向孕激素受体（PR）^[2]

Onapristone（ONA）是一种黄体酮受体（PR）拮抗剂，可阻止PR介导的DNA转录。目前正在转移性乳腺癌（MBC）以及其他激素依赖性癌症中评价ONA。最近，激素受体阳性晚期乳腺癌引入细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗作为一线治疗，扩大了激素受体（ER）阳性晚期乳腺癌的治疗选择。而且，选择性PI3K抑制剂alpelisib（ALP）已被批准用于治疗PIK3CA突变的内分泌耐药MBC。本研究的目的是评价ER和PR阳性乳腺癌建立的不同PDX模型中，ONA联合氟维司群（FUL）和哌柏西利（PAL）或ALP的疗效。

从原发肿瘤或内分泌治疗进展肿瘤患者骨转移灶活检建立PDX模型。在17个PDX模型中通过免疫组织化学（IHC）和免疫印迹（WB）分析ER和PR表达。在2项ER +/PR + PDX研究中检测了onapristone单药或与FUL和PAL联合的抗肿瘤活性，而在1项PIK3CA突变的PDX研究中检测了与ALP + FUL联合的抗肿瘤活性。分别通过WB和原位接近连接试验（PLA）分析治疗肿瘤中PR和ER-PR相互作用的磷酸化。

在原发性乳腺癌建立的1/9 PDX和骨转移建立的4/8 PDX中发现PR表达。在2种骨转移PDX中检测ONA体内活性：PDX BC1101（PR低）和BC1117（PR高）。BC1101表现为FGFR1和CCND1基因的扩增，而BC1117存在PIK3CA基因的激活突变。在低PR PDX BC1101中，ONA单药治疗和联合治疗均无效。相反，在PR高表达的PDX BC1117中，ONA单药治疗降低了肿瘤生长。与FUL + PAL相比，ONA + FUL + PAL组合的抗肿瘤活性显著增加，大多数异种移植物显示肿瘤消退。在FUL、ONA + FUL和ONA + FUL + PAL处理的肿瘤中PR和磷酸化PR的表达被抑制。在ONA + FUL±PAL处理的异种移植物中，通过原位PLA试验分析的ER和PR之间的相互作用受到抑制。最后，ONA + FUL + ALP三联组合治疗也能够提高疗效，明显高于FUL + ALP组合。处理的异种移植物的RNAseq分析正在进行中，以确定不同处理组中的转录组变化。

总之，研究表明，在高PR表达的MBC来源的PDX模型中，ONA改善了使用CDK4/6或PI3K抑制剂内分泌治疗的反应。

CXCR1/2抑制剂Reparixin联合CDK4/6抑制剂可减少内分泌抵抗性乳腺癌生长和转移^[3]

目前已开发了各种内分泌治疗，如选择性雌激素受体调节（SERM）、选择性雌激素受体下调因子（SERD）和使用芳香化酶抑制剂（AI）的配体竞争。他莫昔芬（TAM）和AI是绝经后雌激素受体阳性早期乳腺癌女性最常用的辅助治疗药物。尽管他莫昔芬和AI具有相对安全性以及显著的抗肿瘤和化学预防活性，但许多有反应的乳腺肿瘤最终会产生耐药性并复发。目前，许多耐药性的潜在分子事件是已知的，而肿瘤微环境越来越被认为是疾病进展多个阶段的关键因素，特别是局部耐药、免疫逃逸和远处转移。既往研究工作表明，乳腺癌细胞和基质细胞之间串扰分泌的关键分子和细胞参与者可以调节乳腺癌的肿瘤生长和转移过程。在这份报告中，研究人员通过已建立的内分泌抵抗性乳腺癌（ERBC）细胞和ESR1突变细胞（Y537S和D538G），利用细胞因子抗体阵列筛选了癌细胞和成纤维细胞之间串扰中的分泌因子，发现CXCL1在成纤维细胞中高度上调。

为了研究内分泌抵抗性乳腺癌当前临床状况的潜在影响，研究人员进行了高通量细胞筛选，使用CXCR1/2抑制剂reparixin、他莫昔芬（SERM）、氟维司群（SERD）、和CDK4/6抑制剂（哌柏西利和ribociclib）与ERBC细胞和成纤维细胞共培养。值得注意的是，reparixin降低了ERBC细胞活力，而reparixin联合他莫昔芬和氟维司群增强了ERBC细胞生长的抑制剂效应。研究发现，与单药治疗相比，reparixin与哌柏西利或ribociclib联合治疗可显著抑制ERBC细胞生长和迁移。reparixin与CDK4/6抑制剂联合用药的抑制作用高于与他莫昔芬或氟维司群联合用药。此外，reparixin联合CDK4/6抑制剂可降低ERBC细胞迁移并促进细胞凋亡。这些发现提示CXCL1作为协调ERBC的关键调节因子，主要是通过癌细胞和基质成分之间的串扰，本研究进一步表明CXCL1信号是ERBC肿瘤生长和转移的关键事件。

因此，本研究提供的证据支持CXCL1和CDK4/6信号通路的功能性抑制有可能规避ERBC生长和转移的假设。

参考文献

[1] Kristin Ann Altwegg, Monica Mann, Dimple Chakravarty, et al. A novel small molecule targeting oncogenic PELP1 demonstrates anti-tumor activity in wild-type and mutant ER-positive breast cancer. 2022 AACR abs 648.

[2] Martin Lehr, Ahmed Dahmani, Léa Huguet, et al. Targeting progesterone receptor （PR） with the antiprogestin onapristone in patient-derived xenograft （PDX） models of estrogen receptor positive （ER+）, PR positive （PR+） bone metastasis of breast cancer. 2022 AACR abs 649.

[3] Sneha Pandithar, Olivia Reff, Kideok Jin. Reparixin, CXCR1/2 inhibitor in combination with CDK4/6 inhibitors attenuates endocrine resistant breast cancer growth and metastasis. 2022 AACR abs 650.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo