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Ibrutinib和veneoclax治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤的剂量探索研究

2022年03月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，存在多种组织学和临床表型，范围从惰性、非淋巴结亚型至侵袭性母细胞样变体。尽管进行了积极治疗，但很少能治愈，无进展生存期(PFS)的中位时间为7~9年，具体取决于诱导治疗方法。Ibrutinib (IBR)是一种共价、口服、小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)，改变了免疫化疗后复发的MCL患者的结局。560 mg/天的剂量治疗显示总缓解率(ORR)为67%，2年PFS为31%。在该剂量下，BTK结合率接近100%。然而，并非所有复发性或难治性（RR-MCL）患者均获益，20%~33%的患者单药治疗无效，仅约四分之一的治疗患者发生完全缓解(CR)。Veneoclax（VEN）是一种小分子、口服BCL-2抑制剂，与BCL-2的亲和力高于其他抗凋亡蛋白，作为单药治疗MCL具有活性，在一项1期研究中的缓解率为75%。然而，尽管有早期反应，但反应并不持久。近日，Blood advances上发表了一项研究，是将Ibrutinib和veneoclax两药联合治疗RR-MCL，并探索了两药联合方案的剂量。

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研究目的

MCL通常使用BTKi治疗，然而，BTKi后复发可能具有挑战性。临床前MCL模型中，在Ibrutinib (IBR)中添加venetoclax(VEN)显示出协同作用。该联合治疗在既往MCL研究显示了良好的疗效，但进行的剂量探索有限。由于IBR和VEN这两种药物均通过CYP3A代谢，考虑到联合用药的临床前原理以及毒性问题，研究者在RR-MCL中进行了一项剂量探索研究，试图根据疗效和毒性确定联合用药最佳剂量组合。（ClinicalTrials.gov标识符NCT02419560）。

研究方法

本研究使用6种IBR（每日口服280 mg、420 mg和560 mg）和VEN（每日口服最大剂量200 mg和400 mg）联合治疗的连续重新评估方法。合格受试者既往未暴露于BTKi，且肿瘤溶解综合征(TLS)风险不高。在添加IBR前开始VEN治疗，起始剂量为100 mg，然后在TLS事件后每日口服20 mg，并根据分配的剂量水平逐渐增加。联合治疗持续6个28天的周期。治疗方案见图1。

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图1 治疗方案。受试者最初接受VEN治疗，从每日口服20 mg开始，在2周内增加至每日口服50 mg和每日口服100 mg（周期0*）。受试者必须至少接受2天但不超过4天的20 mg，3天但不超过5天的50 mg，然后改为每日100 mg口服，持续7天。将分配剂量的Ibrutinib (IBR)添加至venetoclax(VEN)中，每日口服100 mg，再治疗7天（周期1，第1周）。每周VEN剂量滴定继续至所示的分配剂量。

治疗结果

35例受试者入组并接受治疗。起始剂量为100 mg VEN时发生1例TLS事件；20 mg组未观察到TLS。认为最佳剂量组合为B组：VEN 200 mg和IBR 420 mg，总缓解率(ORR)为93.8%(95%CI：73.6%~99.7%)，DLT发生率为6.2%(95%CI：0.3%~26.4%)。所有组的ORR为82.3%(28/34；95%CI：65.5%~93.2%)，完全缓解(CR)率为42.4%(14/33；95%CI：25.5%~60.8%)。未将受试者分配至IBR 560 mg和VEN 400 mg组，因为在较高剂量组合下未观察到ORR获益，且毒性较高。

从周期1第1天估计PFS和OS（不包括周期0；周期0无PFS或OS事件）。所有存活患者的中位随访时间为26.7个月（5.5~53.4个月）。整个队列的中位PFS和OS估计分别为10.7个月和28.3个月。在中位随访22.9个月（5.6个月~53.4个月）时，B组（最佳剂量组合）未达到中位PFS和OS（图2）。由于研究治疗仅持续6个周期，因此应谨慎解释生存期。在完成6个周期联合治疗的患者中，与其他治疗相比，继续IBR的患者PFS改善；然而，患者数量有限未达到统计学显著性(P= .10)。

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图2 PFS和OS。(A)所有受试者的PFS。(B)最佳剂量组合B组（IBR 420 mg每日和VEN 200 mg每日）的PFS。(C)所有参与者的OS。(D)最佳剂量组合B组（IBR 420 mg每日和VEN 200 mg每日）的OS。

研究结论

该研究表明，IBR 420 mg每日口服和VEN 200 mg每日口服的组合与既往联合治疗的其他研究相比，具有相似的缓解率。在该剂量下，中断给药或降低剂量的次数少于之前的报告，且毒性特征改善，是值得推荐的联合治疗剂量。

参考文献

Craig A. Portell, Nolan A. Wages，et al. Dose-finding study of ibrutinib and venetoclax in relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Blood Adv (2022) 6 (5): 1490–1498.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005357

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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