HER2过表达是胃癌的重要靶点，而HER2低表达胃癌由于缺乏有效治疗，长期处于被忽略的状态。新型抗体偶联药物（ADC）对HER2低表达肿瘤显示出显著疗效，因而有望重塑HER2分子分型。浙江大学医学院附属邵逸夫医院寿佳威教授分享1例HER2低表达胃癌病例。患者一线治疗3个月即发生进展，合并肠梗阻，一般状况极差，维迪西妥单抗迅速缩小肿瘤，使患者一般状况和营养状况得到改善，且不良反应轻微，为患者带来新生。
中国抗癌学会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员
浙江省肿瘤靶向技术指导中心秘书
浙江省数理医学学会肿瘤精准诊治委员会秘书
浙江省医学会肿瘤营养与治疗学分会青委会副主委
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会青年委员
浙江省抗癌协会癌痛专业委员会青年委员
病例介绍
基本情况
患者男，56岁，主因“确诊胃癌、食管癌1年余”入院。既往体健。
查体：PS 2分，身高155cm，体重37.5kg，BMI 12.9 kg/m2。神清，精神软，消瘦貌，皮肤巩膜未见黄染。腹平软，稍膨隆，见腹腔置管，肠鸣音无特殊，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy's征阴性。病理征阴性。双下肢无水肿。
既往诊疗经过
2020.10 外院胃镜：食管溃烂，胃体巨大溃疡。
病理：胃体腺癌，食道距门齿30 cm鳞状细胞癌，伴固有层小灶腺癌累犯。
2020.10 腹部CT：胃体占位，伴胃周、腹膜后肿大淋巴结；CT分期：cT4aN3。脾脏占位。
2020.10.13 外院行腹腔镜胃癌探查术，术中见肿瘤位于胃体后壁，大小约10×8 cm，浆膜面肿瘤侵犯，小弯侧可见多枚肿大淋巴结，肝脏及盆腔未及种植结节。
2020.10~2021.1.17 SOX×5周期新辅助化疗
2021.2.18 外院PET-CT：胃癌化疗后，胃体部胃壁增厚，伴腹腔、腹膜后淋巴结肿大，程度及范围基本同前，仍见FDG代谢异常增高；脾胃间隙腹膜增厚好转，脾脏转移灶消退。
2021.2.25 腹部增强CT：胃体小弯侧为主壁增厚强化，累及胃底贲门，癌可符，T4b考虑，侵犯胰体可能大，局部包绕脾动静脉，脾静脉内癌栓考虑，肝胃间隙淋巴结转移，脾转移待排，请结合MR检查。
2021.2.26 上腹部增强MR：胃体小弯侧为主壁厚强化，累及胃底贲门，癌考虑（T4b期）；侵犯胰体可能，局部包绕脾动静脉，脾静脉内癌栓考虑，肝胃间隙淋巴结转移，脾转移考虑。
2021.3.3 腹腔镜检查+全胃切除，不伴吻合术+胰体尾切除术+全脾切除术+腹腔淋巴结清扫术+肠粘连松解术+小肠吻合术+胸腹联合切口食管部分切除术+胸腔镜胸内淋巴结清扫术+胸腔镜下胸腔粘连松解术+化疗药物灌注+胸内空肠代食管术。
术后病理：肿瘤位于胃体小弯侧，紧邻胰腺，溃疡型，9×9 cm。低分化癌，倾向于胃低分化腺癌，部分区域伴神经内分泌表型。肿瘤退缩分级：3级。浸润累及浆膜外，脉管内见癌栓；累及胰腺。切缘阴性，淋巴结见癌转移（11+/42），伴2枚癌结节形成。
免疫组化（IHC）：HER2（2+）。Syn部分（+）。
荧光原位杂交（FISH）：HER2阴性。
微卫星稳定型（MSS），PD-L1 CPS：5。
食管癌根治标本：溃疡型，高-中分化鳞状细胞癌。浸润累及黏膜肌层，局灶穿透黏膜肌层。切缘阴性。淋巴结未见癌转移。
2021.4 外院腹部CT示肝转移。
2021.4.23~2021.6.17 当地医院行奥沙利铂170 mg+信迪利单抗200 mg×3周期（替吉奥不耐受）。
2021.7.14 外院信迪利单抗200 mg×1周期。
本次诊疗经过
2021.7.19 因“腹胀，恶心呕吐1周”来我院急诊。
2021.7.19 急诊腹部平扫CT：胃+胰体尾切除术+全脾切除术后，肝内多发占位，结合病史考虑转移。腹盆腔大量积液，部分小肠扩张，部分小肠肠壁增厚，肠梗阻征象，请结合临床（图1）。
图1 腹部CT
2021.7.19 急诊胸部平扫CT：部分食管、胃切除术+空肠代食管术改变。两侧少量胸腔积液伴部分肺膨胀不全。
腹水脱落细胞：找到腺癌细胞。
诊断：胃癌术后伴广泛转移（T4N3M1），HER2（2+）恶性腹水 肠梗阻
食管癌术后（T1aN0M0）
予对症支持治疗。
2021.7.20 腹腔内灌注白蛋白紫杉醇200 mg。
患者一线治疗3个月即发生腹膜肝脏广泛转移进展，肿瘤恶性度高。此时患者一般状况差，极度消瘦，肠梗阻，预计无法耐受化疗等标准治疗。患者HER2 IHC2+，FISH阴性，HER2低表达。C008研究显示抗HER2 ADC药物对于HER2低表达患者亦有一定疗效，不良反应可控且易于耐受，故尝试维迪西妥单抗进行治疗。
2021.7.24~至今 维迪西妥单抗60 mg Q2W×17周期（因患者入院体重35kg，一般情况不佳，故给予60mg Q2W）
不良事件：1级白细胞减少，2级血小板减少
2021.9.13 上腹部CT ：胃癌扩大根治术后复查，较2021.7.19 CT平扫片肝内转移瘤有所缩小，腹水减少（图2）。
图2 维迪西妥单抗治疗前后腹部CT
评效：部分缓解（PR）
无进展生存期（PFS）已超过8个月，仍在持续获益中。
患者一般情况改善，体重增加至45Kg。
诊疗经过见图3
图3 诊疗过程
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科科室副主任
浙江省抗癌协会青年理事会秘书长
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）射频消融专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤安全管理委员会委员
中国抗癌协会(CACA)靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤微创治疗专业委员会消融治疗分会常委
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
浙江省数理医学会理事
浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专业委员会副主委
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心副主任
浙江省医学会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
病例点评
“无人之地”再受关注，HER2低表达有望成为新型分子分型
HER2过表达是胃癌最重要的治疗靶点之一。ToGA研究[1]中，抗HER2药物曲妥珠单抗显著改善了HER2过表达晚期胃癌患者的预后，因此，目前国内外各大权威指南均推荐对晚期胃癌患者进行HER2检测，根据HER2状态进行分层治疗。研究发现，胃癌、乳腺癌等以HER2为靶点的肿瘤中存在一部分HER2低表达患者，也即IHC1+或IHC2+/FISH-[2]。HER2低表达患者不能从传统抗HER2单抗类药物中获益。而新型ADC药物在HER2低表达患者中也显示出显著抗肿瘤疗效，因而有望成为此类患者的新型治疗选择。
当前病例中，患者接受一线治疗后3个月发生进展，肿瘤恶性度高，表现出极强耐药性。此时患者一般情况不佳，合并肠梗阻，BMI仅12.9 kg/m2，营养不良，抗肿瘤治疗难以为继。考虑维迪西妥单抗针对HER2低表达胃癌患者有效且安全性良好，故尝试给予维迪西妥单抗治疗。治疗后病灶持续缩小，疗效达到PR，患者一般状况及营养状况改善，体重上升。治疗过程中发生1~2级骨髓抑制不良事件，耐受性良好。目前用药17周期，PFS已经达到8个月，仍在继续获益中。
另辟蹊径，新型ADC药物为HER2低表达患者带来治疗新希望
ADC是一类包含单抗类和细胞毒药物的新型治疗药物，既具有抗体类药物的高度特异性，又具有细胞毒药物的高度活性，在提高效力的同时降低了毒性。此外，新型ADC药物结构优化，采用可裂解连接子，使得药物内吞后释放毒素，而毒素弥漫至邻近细胞可对无靶点表达细胞也具有杀伤作用，表现出强大的旁观者效应。这一作用优势使得新型ADC药物对靶点低表达及异质性表达肿瘤具有前所未有的优异疗效。
维迪西妥单抗是我国原研的抗HER2 ADC药物。在其关键性研究C008研究[3] 中，125例接受过≥2线治疗的HER2 IHC2+/3+晚期胃癌患者接受维迪西妥单抗治疗，研究结果显示维迪西妥单抗的客观缓解率（ORR）为24.8%，疾病控制率（DCR）42.4%，中位PFS为4.1个月，中位总生存期（OS）达到7.9个月，亚组分析显示HER2 3+及2+患者均可获得获益。维迪西妥单抗具有良好安全性，最常见不良事件为血液学毒性和乏力，对症支持治疗后可获得缓解。这一疗效和安全性优势使得HER2低表达备受关注，维迪西妥单抗成为HER2低表达晚期胃癌患者的新型治疗选择。
不断求索，维迪西妥单抗全方位拓土开疆造福患者
长期以来，HER2低表达肿瘤是被忽视的一类疾病，现有数据提示维迪西妥单抗对HER2低表达晚期胃癌患者具有显著疗效，新型ADC药物终于为此类患者带来了治疗突破。据悉维迪西妥单抗联合免疫晚期胃癌二线方案也已启动探索，期待维迪西妥单抗不断推进战线，确定维迪西妥单抗在此类人群中的作用，以拓宽获益人群，为更多患者带来治疗转机。
[1] Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[2] Schalper KA, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas: Impact of 2007 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists criteria. Arch Pathol Lab Med. 2014;138(2):213-9.
[3] Peng Z, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
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