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病例研究:华法林剂量的确定

2022年03月15日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

华法林是一种抗凝血的药物。 它通过抑制肝细胞中凝血因子的合成,对抗有凝血功能的维生素K的作用,降低凝血酶诱导的血小板聚集反应,从而起到抗凝作用。 华法林口服吸收完全,起效和作用时间可以预测,已在临床上作为主要的口服抗凝药物。但在使用华法林时,要特别警惕药物剂量,药物本身副作用及药物相互作用。以下病例研究重点关注确定需要华法林抗凝治疗的个体的适当剂量的考虑因素。通过阅读下面的背景信息并做出正确的选择来测试您的知识。

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病例资料

66岁,女性,左侧深静脉血栓形成,建议口服华法林,同时桥接普通肝素。

提问

基于最近的研究,以下哪些基因变化影响患者华法林给药的药代动力学?

A.     P450 2C9(CYP2C9)多态性

B.     VKORC1多态性/突变

C.     JAK 2V617F突变

D.     无与华法林给药和抗凝相关的药物遗传学信息。开始给药应基于算法,其适用于所有人群。

E.      VKORC1多态性/突变和P450 2C9(CYP2C9)多态性

答案

E.    VKORC1多态性/突变和P450 2C9(CYP2C9)多态性

解释

在历史上,华法林是基于经验给予起始剂量,通常基于算法,根据个体密切监测的国际标准化比值(IRN)结果进行剂量调整。众所周知,P450酶的药物相互作用导致华法林代谢的变异性,并影响INR结果。尽管如此,一些患者仍为离群值,这意味着他们对典型华法林给药的反应存在显著差异,对典型剂量具有显著的“敏感性”或“耐药性”。

研究者对华法林影响的凝血途径中涉及的关键酶的理解的最新进展阐明了基因变异和具有临床意义的多态性,其与华法林剂量需求的改变相关,以达到治疗性INR。

P450 CYP2C9肝微粒体酶系统主要负责对映体S-华法林的代谢,S-华法林是华法林的更强效形式(与R-华法林对映体相比)。CYP2C9*2和CYP2C9*3的多态性导致华法林代谢降低,并与华法林剂量的临床反应改变相关,导致华法林剂量需求降低、INR水平升高和华法林治疗期间出血风险升高。

华法林的作用靶点是维生素K环氧化物还原酶(VKOR)复合物,该复合物负责维生素K的正常再循环。VKORC1的错义突变与华法林耐药相关,多态性与华法林剂量-抗凝效应的个体间变异性相关。

2007年,FDA根据华法林给药的药物遗传学效应的最新结果,在华法林包装中增加了信息,并提供了接受华法林治疗的个体中VKORC1和P450 2C9(CYP2C9)基因多态性的基因检测信息和标准。然而,迄今为止,很少有研究证明基因检测具有临床显著获益,因为在大多数开始华法林治疗的患者中仍建议频繁监测INR。

国际华法林药物遗传学联盟最近测试了一种药物遗传学算法,并将其应用于验证队列。验证队列包括1009例患者,与传统的临床算法相比,该算法准确地识别了更多每周需要少于21 mg或超过49 mg华法林的患者。将来计划对大量患者进行进一步的前瞻性研究,以确定华法林药物遗传学试验是否可显著降低不良临床结局的风险,包括出血或血栓形成的并发症。

本病例研究由克利夫兰MetroHealth医学中心/凯斯西大学医学院的Anita Schwandt,MD提交。


参考文献

Case Study: Determination of Warfarin Dosing. American Society Of Hematology.

https://www.hematology.org/education/trainees/fellows/case-studies/personalizing-anticoagulation-warfarin-dosing



责任编辑:Jenny
排版编辑:Jenny



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评论
2022年03月18日
颜昕
漳州市人民医院 | 肿瘤科
病例研究:华法林剂量的确定
2022年03月16日
李孝楼
福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科
P450 CYP2C9肝微粒体酶系统主要负责对映体S-华法林的代谢,S-华法林是华法林的更强效形式(与R-华法林对映体相比)。CYP2C9*2和CYP2C9*3的多态性导致华法林代谢降低,并与华法林剂量的临床反应改变相关,导致华法林剂量需求降低、INR水平升高和华法林治疗期间出血风险升高。 华法林
2022年03月15日
谭兴超
岳池县人民医院 | 肿瘤科
华法令是一种抗凝血药。