2022年2月17日，中山大学肿瘤防治中心向燕群教授及夏伟雄教授作为共同通讯作者在JAMA Oncology（IF=32）在线发表题为“卡培他滨维持治疗联合最佳支持治疗 vs 单独最佳支持治疗用于初诊转移性鼻咽癌患者的3期随机临床试验”的研究论文。本研究在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的鼻咽癌（NPC）专场入选了壁报交流，本次为全文发表。该研究证实了卡培他滨维持治疗在转移性鼻咽癌中的地位，有望成为转移性鼻咽癌治疗新模式。
目前，卡培他滨维持治疗可改善各种癌症类型的生存结局，但卡培他滨维持治疗对于转移性鼻咽癌（NPC）的疗效和安全性数据有限。为进一步探索卡培他滨维持治疗对于转移性鼻咽癌的疗效和安全性，中山大学肿瘤防治中心开展了一项3期临床研究，患者在4~6个诱导化疗周期后接受卡培他滨维持治疗，每3周接受最佳支持治疗（卡培他滨组）或仅接受最佳支持治疗（BSC）。研究结果显示，卡培他滨维持治疗组能够显著延长患者PFS（35.9个月 vs 8.2个月），疾病进展风险降低56%，同时客观缓解率是最佳支持治疗一倍以上（25% vs 11.25%），中位持续缓解时间为40.0个月 vs 13.2个月，常见的不良反应为贫血、手足综合征、恶心呕吐、疲乏等，未发生与治疗相关的死亡。在这项3期随机临床试验中，卡培他滨维持治疗显著改善了新诊断的转移性NPC患者的PFS，（卡培他滨的诱导化疗后获得疾病控制），同时卡培他滨维持治疗表现出可管理的毒性作用。
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一种地理分布不平衡的头颈部肿瘤；在我国南方、东亚和东南亚、北非等地区尤为流行。全世界每年约有129,000例鼻咽癌新发病例和73,000例归因于本病的死亡病例报告。初诊患者中为转移性疾病的发生率约为5%。此外，约20%的非转移性NPC患者即使在确定性治疗后发生远处转移，治疗失败仍然是这些患者死亡的主要原因。综上所述，大约1/4的NPC患者最终出现需要全身治疗的转移性疾病。
目前，指南推荐铂类药物化疗作为转移性NPC患者的一线治疗，而一线治疗的中位无进展生存期（PFS）范围为5.0~7.0个月。因此，对这些患者而言，需要更强有效的治疗策略。越来越多的证据表明，低剂量维持治疗可预防诱导化疗后的肿瘤进展，而最近已证实卡培他滨维持治疗可有效延长已切除胆道癌、转移性结直肠癌、早期三阴性乳腺癌和局部晚期NPC患者的PFS。同时，鉴于之前的研究表明，卡培他滨作为化疗单药或联合治疗转移性NPC患者均有效，但尚未有研究对卡培他滨维持治疗用于转移性NPC患者的疗效进行前瞻性验证。在本项开放标签、随机、3期试验中，旨在评价卡培他滨维持治疗加最佳支持治疗（BSC）与单独BSC相比，对诱导化疗后获得疾病控制的转移性NPC患者的疗效和安全性。
研究方法
本研究于2015年5月16日至2020年1月9日在中国中山大学肿瘤防治中心（SYSUCC）进行。 研究纳入了新诊断转移性NPC的患者，这些患者在4至6个周期的紫杉醇治疗后评估达到疾病控制（包括由独立审查委员会评估的完全缓解、部分缓解和疾病稳定），符合条件的患者被随机分配（1:1）接受卡培他滨维持治疗（1000 mg/m2口服，每日两次，第1-14天），每3周加最佳支持治疗（BSC）（卡培他滨维持组）或单独BSC。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率、缓解持续时间、总生存期和安全性。
研究结果
研究共纳入了140例新诊断的转移性npc患者，在排除36例不合格患者后，共有104例患者被随机分配到卡培他滨维持组（n = 52）或BSC组（n = 52；图1）。几乎所有患者（100例[96.2%]）均患有未分化非角化性癌，超过一半的患者（61例[58.7%]）同时患有转移性NPC。共89例（85.6%）接受过6个周期TPC诱导化疗，15例（14.4%）接受过4～5个周期TPC诱导化疗。
图1. 患者入组流程
研究结果
截至2021年5月30日，意向治疗人群（ITT）随机化后的中位随访时间为33.8个月（IQR，22.9-50.7个月）。卡培他滨维持治疗组52例患者中共有23例（44.2%）出现疾病进展或死亡，而BSC组52例患者中共有37例（71.2%）出现疾病进展或死亡。卡培他滨维持组的中位PFS为35.9个月（95% CI，20.5个月-未达到），显著长于BSC组的中位PFS 8.2个月（95% CI，6.4-10.0个月），HR=0.44（95% CI，0.26-0.74；P = 0.002；图2A）。卡培他滨维持治疗组客观缓解率为25.0%（n = 13） BSC组为11.5%（n = 6）。卡培他滨维持治疗组的中位缓解持续时间为40.0个月（95% CI，未达到-未达到），BSC组为13.2个月（95% CI，9.9-16.5个月）（HR = 0.44，95% CI 0.26-0.75，P =0.002；图2B）。
图2. ITT人群中，A无进展生存期（PFS）；B持续缓解时间
亚组分析显示，卡培他滨对PFS的治疗效果在所有患者亚组中相对一致（图3）。唯一的显著异质性见于同步转移的NPC患者。随访中，卡培他滨维持治疗组52例中死亡14例（26.9%），BSC组52例中死亡23例（44.2%），两组OS均不成熟。卡培他滨维持治疗组未达到中位OS，BSC组的中位OS为41.5个月（IQR，未达到）。未检测到卡培他滨维持治疗组与安慰剂组之间OS存在显著差异（HR=0.59，95% CI 0.30-1.16，P =0 .13）。排除接受交叉治疗的患者后，在BSC组和卡培他滨维持组之间观察到显著的OS差异。
图3. PFS亚组分析
安全性
与BSC组相比，卡培他滨维持治疗组手足综合征、恶心呕吐、黏膜炎的发生率较高。卡培他滨维持治疗组的3级或4级AE包括贫血（6例[12.0%]）、手足综合征（5例[10.0%]）、恶心和呕吐（3例[6.0%]）、疲乏（2例[4.0%]）、粘膜炎（2例[4.0%]）、中性粒细胞减少症（1例[2.0%]）和血小板减少症（1例[2.0%]）。未观察到药物相关死亡。
表. 不良事件分析
据我们所知，这是第一项探索卡培他滨维持治疗联合BSC用于接受4~6个周期TPC诱导化疗后疾病控制的新诊断转移性NPC患者的3期随机临床试验。结果证明，与单独BSC相比，卡培他滨维持治疗联合BSC与PFS改善相关，且毒性特征可管理。
鼻咽癌对含铂化疗敏感，有效率为40%～65%。但由于累积的毒性作用和获益的减少，在疾病控制后延长全剂量化疗可能不可行。然而，在没有进一步干预的情况下，大多数有反应的转移性NPC患者将在一线治疗不久后出现疾病进展。与全剂量化疗相比，低剂量维持化疗具有良好的耐受性，可能是进一步改善结局的一种新策略。在本随机临床试验之前，2项回顾性研究报告了在转移性NPC患者全身化疗后使用氟尿嘧啶类似物进行维持化疗的良好作用。在本试验中，我们前瞻性证实了卡培他滨维持治疗加诱导化疗对转移性NPC患者的疗效。该策略可能是一种友好、易于获得和具有成本效益的治疗。
目前的研究结果显示，卡培他滨维持治疗组与BSC组相比，中位PFS显著改善（35.2个月vs 8.2个月）。因此，我们认为一些潜在机制可以解释卡培他滨维持治疗对PFS的影响，以及使用卡培他滨作为维持治疗而不是后续挽救治疗的依据。
· 首先，疾病控制后全身治疗残留的恶性细胞可能通过立即的后续维持治疗根除；
· 其次，卡培他滨维持治疗将通过降低肿瘤负荷和消除远处微转移病灶来延缓远处微转移疾病的生长；
· 第三，低剂量维持化疗可能能够通过抑制肿瘤血管生成和增强肿瘤相关抗原的免疫反应来诱导血管生成休眠。最近，3项随机多中心研究表明，抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD-1）联合标准吉西他滨加顺铂（GP）化疗在新诊断的转移性NPC患者中具有令人满意的疗效和可耐受的毒性作用。TPC化疗联合抗PD-1是否具有相同的疗效也值得进一步探索。此外，KEYNOTE-122的最新更新结果表明，帕博利珠单抗单药治疗的中位OS为17.2个月，化疗为15.3个月，但铂类治疗复发性或转移性NPC患者的毒性作用更小。结果证明，抗PD-1抗体也可能是复发或转移性NPC的一种有前景的维持选择。卡培他滨维持化疗联合免疫检查点抑制剂治疗转移性鼻咽癌的疗效和安全性值得进一步研究。
2016年，在一项针对复发性/转移性NPC具有里程碑意义的3期临床研究中，Zhang等报告与氟尿嘧啶加顺铂相比，GP的PFS和OS更优，将GP确定为首选的一线治疗方案。然而，GP的中位PFS仅为7.0个月。在我们的研究中，选择TPC方案而不是GP方案作为一线治疗是基于几个原理。
· 首先，几项临床试验表明，在顺铂和氟尿嘧啶（TPF）基础上加用紫杉烷可显著延长晚期头颈癌患者的生存期，且毒性作用可管理。ATPF方案也被证实对转移性和（或）复发性NPC有效，客观缓解率为74%；
· 其次，一项比较不同一线方案的回顾性研究发现，GP和TPF方案治疗转移性NPC无显著差异；
· 第三，在TPF方案中用卡培他滨替代氟尿嘧啶，使难治性和复发性NPC患者的中位PFS为8.0个月，毒性作用可耐受；
· 第四，在诱导期间给予已被证明有效且耐受性良好的维持药物结合了继续有益治疗的优势和单药治疗的安全性改善。鉴于TPC方案具有良好的抗肿瘤活性，一项在转移性NPC患者中比较TPC与标准GP方案的随机对3期研究正在进行中（ChiCTR1900027112）。
安全性方面。卡培他滨维持治疗组患者发生的AE多于BSC组。但如既往研究所示，卡培他滨给药与手足综合征相关，手足综合征是最常见的治疗期间AE，维持治疗期间3级或以上事件的发生率为10%。卡培他滨维持治疗组中3级或4级贫血（12.0%）、手足综合征（10.0%）以及恶心和呕吐（6.0%）是发生率超过5%的AE。然而，在卡培他滨维持治疗治疗期间，大多数患者的AE可通过剂量调整控制，未发生治疗相关死亡。
在过去的几十年中，已经评估了几种细胞毒性药物在诱导治疗后12或24个月维持治疗的疗效。鉴于80%-90%的转移性NPC患者在诱导化疗后2年内会出现疾病进展，因此本研究选择的最长持续时间为2年。为确保维持治疗期间的耐受性，方案规定的卡培他滨每日剂量（2000 mg/m2）略低于标准剂量（2500 mg/m2）。截至末次随访，18例患者已完成2年卡培他滨维持治疗，毒性作用可接受。但仍有一些尚未解决的问题有待进一步探讨。卡培他滨维持治疗的最佳持续时间仍不清楚。此外，研究方案的活性与肿瘤生物标志物之间的潜在相关性仍不确定。需要进行前瞻性研究来确定卡培他滨维持治疗的最佳持续时间，并确定可能从维持治疗中获益更多的个体。
最后，本研究存在一定的局限性。首先，本研究中OS事件尚不成熟。然而，我们已经观察到在该人群中存在OS优势的趋势。BSC组的绝对死亡人数高于卡培他滨维持组（23例 vs 14例）。需要更长时间的随访来评估维持治疗观察到的PFS获益是否可以转化为OS获益。其次，这是一项单中心研究，这些结果应通过多中心研究证实。第三，本试验排除了65岁以上的患者，因为他们不能够耐受治疗，因此本研究结果可能无法推广至老年患者。
Guo-Ying Liu, ; Wang-Zhong Li; De Shen Wang, et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Plus Best Supportive Care vs Best Supportive Care Alone on Progression-Free Survival Among Patients With Newly Diagnosed Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma Who Had Received Induction ChemotherapyA Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online February 17, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2021.7366
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