以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst 》, 中文内容仅做参考。
目前已有7种针对PD-1、PD-L1或CTLA-4蛋白的免疫检查点抑制剂被批准用于癌症治疗。遗憾的是，大多数患者在单独使用这些药物时，并不能产生临床应答。因此，许多免疫检查点抑制剂的应用指征要求将其与化疗、靶向治疗和/或其他免疫疗法联合使用。
研究表明，免疫检查点抑制剂与其他癌症治疗方法联合使用可以改善多种癌症类型患者的临床应答情况，但联合疗法提高疗效的机制仍不清楚。
很多时候，人们认为非免疫治疗的癌症药物通过协同模式与免疫检查点抑制剂相互作用，也就是说，其活性增强了免疫检查点抑制剂的效力。另一种较少被提及的可能机制是，联合治疗通过药物的独立作用使病人获益。哈佛医学院系统生物学教授Peter Sorger博士及其同事最近在AACR旗下的《Cancer Discovery》期刊发表了一篇综述，论述了这一观点。
Peter Sorger博士
“单一药物可能无法有效杀死异质性肿瘤中的所有癌细胞，但药物组合使用有可能消灭不同的细胞亚群，提高应答可能性和持久性，”文章写道，“同理，患者之间存在异质性，任何单一疗法不可能对每个患者都有效果，而联合治疗让患者获得有临床意义的应答的机会更多。”
因此，当联合治疗通过药物的独立作用发挥作用时，对个体患者而言，其治疗获益只归因于组合中的一种药物；联合治疗获益优于单一疗法的原因是“多面下注（bet hedging）”，也就是让组合中尽可能包含对个体患者有效的药物。
药物独立作用的概念最初由联合化疗先驱、AACR学院学者、医学博士Emil Frei于1961年提出。在一项关键实验中，Frei及其同事发现，接受6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤序贯给药或同步给药方案的急性淋巴性白血病患者，生存情况相似（如图所示）。研究人员得出结论，这两种药物联合使用并不改变各自的药效，而是增加了患者对组合药物的整体应答概率。
Emil Frei及其同事在1961年进行的一项实验（如图所示）发现，不管是序贯给药还是同步给药，接受6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤治疗的患者生存获益相似，首次证明了药物的独立作用。图片来自《Cancer Discovery》
尽管药物独立作用模式的发现已有数十年，并且已被公认为许多化疗或抗生素联合用药的作用模式，但在免疫检查点抑制剂联合用药的潜在机制研究中，其尚未得到广泛认可。
为了探索肿瘤联合治疗是否通过药物的独立作用取得临床成功，Sorger和同事利用预测模型，对涉及8种不同癌症类型的13个关于免疫检查点抑制剂联合治疗的临床试验进行了回顾性分析，研究结果于近期发表在AACR的《Clinical Cancer Research》期刊上。
“分析每一种免疫联合治疗方案时，我们使用概率模型来预估该联合治疗在药物独立作用假设下的无进展生存分布，”第一作者Adam Palmer博士解释道，他是北卡罗来纳大学教堂山分校药理学助理教授，之前是Sorger实验室的博士后研究员。预测每种药物单药治疗的临床获益时，所用数据来源于联合治疗同项临床试验或者经严密匹配的测试该药单药疗效的其他试验。“然后将基于药物独立作用的预估分布与实际试验结果进行比较。”Palmer说。
Adam Palmer博士
作者认为，如果临床试验中观察到的实际无进展生存情况与预测的生存获益没有差异，则可得出组合药物通过独立作用模式发挥作用的结论；Palmer补充说，如果实际无进展生存率显著大于预测值，那么组合获益就是由协同或相加作用产生的。
他们的分析发现，在评估的13种治疗组合中，12种组合的患者无进展生存期与基于独立药物作用的预测结果相似或短于后者，表明这些组合的治疗获益是基于独立作用，而不是协同或相加作用。
在IMpower150 III期试验中，接受免疫检查点抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）联合化疗和贝伐珠单抗（bevacizumab）作为一线治疗的转移性非小细胞肺癌患者的无进展生存期，相比基于独立药物作用的预测值更长，提示该药物组合在这个试验中可能对临床结局具有协同或相加效应。
“我们的研究显示，除了一种组合以外，我们分析的所有治疗组合都是通过独立作用模式发挥作用的，而非协同或相加作用，”Palmer总结说，“这对免疫联合治疗来说是一个新发现，但其实对联合化疗来讲，这个观点已经很久了。”
“这些发现对临床前研究以及临床研究具有重要意义，”Sorger表示，并建议研究焦点应该从通过互作机制实现药物协同作用，转向联合应用对特定疾病具有明确单药疗效的药物。他解释说：“通过联合两种对某个疾病均有部分疗效的药物，我们可以增加癌症响应药物的几率。”
他补充说，这项研究的结果也提示我们需要更好地理解患者治疗反应的差异性，并寻找能够准确预测患者对组合中各个药物的反应性的生物标志物。
“我们真正需要的……不一定是新药。我们需要的是更加精准，”Sorger表示，“我们需要把药物用在正确的患者群体中。对我们这项工作的批评意见认为，我们说的是可以在不了解机制的情况下将任意现有药物组合在一起，但其实并非如此。”他补充说，对于基于药物独立作用的免疫联合治疗，更加精准地使用现有药物也可以使临床预后显著改善，这一点已得到临床前研究证明。
此外，联合治疗中药物独立作用的倾向提示，序贯给药（而非同步给药）可能减少毒性，且不影响临床疗效。然而，Palmer指出，这对快速进展的癌症患者不一定可行。
“需要明确的是，我们并不是说这些联合治疗无效。我们认为这些联合治疗在临床上是有效的；我们所提出的是，它们产生疗效的机制与之前认为的不同，”Sorger表示，“这其实已是经典成熟的理论，只是在我们的研究之前没有被验证过。”
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