由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。目前已经有多项大型3期研究证实免疫联合化疗可为晚期胃食管癌患者带来获益，而不同PD-L1表达水平患者的获益程度数据矛盾，因此免疫联合治疗前是否需要行PD-L1检测还存在争议。第133期十邑论坛将从正反两方面阐述PD-L1检测价值，期待更多临床试验和临床实践可以为免疫疗法疗效预测提供更好证据。
福建省肿瘤医院内科主治医师
有必要进行PD-L1检测
KEYNOTE-590，CheckMate 648，CheckMate 649等多项研究显示约50%的胃食管肿瘤患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗可获益，而另外一半患者获益有限。约57.6%的胃癌患者联合阳性评分（CPS）≥1，12.5%的胃癌患者肿瘤比例评分（TPS）≥1%。这一数据具有高度可重复性，研究表明病理学家间的总体一致率可高达96.6%，病理学家内总体一致率高达97.2%，因而检测十分可靠。
美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对ICI在晚期胃食管肿瘤中的批准具有差异。美国FDA对胃食管肿瘤一线ICI的批准没有生物标志物限制，而EMA基于KEYNOTE-590和CheckMate 649研究，要求帕博利珠单抗一线治疗用于PD-L1 CPS≥10的食管癌患者，纳武利尤单抗一线治疗用于CPS≥5的胃食管腺癌患者。
KEYNOTE-590研究显示帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥10的患者中具有更佳效果，对比单纯化疗的总生存（OS）HR达到0.62，而对CPS＜10患者的事后分析中未看到帕博利珠单抗带来结局的显著影响，OS HR为0.86（图1）。
图1 KEYNOTE-590研究中CPS≥10和＜10患者的OS
CheckMate 648是一项针对晚期食管鳞癌（ESCC）患者开展的研究，生物标志物阈值设定为TPS≥1%。在PD-L1 TPS≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合化疗获益明显，OS HR为0.55；而TPS＜1%的患者OS HR为0.98，表明纳武利尤单抗在此类人群中无效（表1）。一项荟萃分析纳入多项ESCC免疫治疗研究，分析发现CPS≥10的患者接受免疫治疗具有获益，而CPS＜10的患者接受免疫治疗无获益。
表1 CheckMate 648亚组分析
CheckMate 649是在胃/胃食管结合部（GC/EGJ）肿瘤中进行的研究，结果显示PD-L1 CPS≥5的患者接受纳武利尤单抗+化疗具有获益（图2），亚组分析显示CPS＜5的患者使用纳武利尤单抗对OS无影响。CPS 1~4的患者占全部人群的20%，纳武利尤单抗不能改善此组人群的无进展生存期（PFS）和OS。同样，KEYNOTE-062研究显示在CPS 1~9的患者中，帕博利珠单抗联合化疗未增加获益。
图2 CheckMate 649研究CPS≥5和全人群OS
此外，ICI价格昂贵，使用PD-L1检测以避免非优势患者使用有助于节约医疗成本。
综上，PD-L1低表达胃食管癌患者接受免疫治疗无生存获益。尽管目前建立的PD-L1阈值（TPS≥1%，CPS≥5，CPS≥10）尚不完美，但这是避免无效ICI治疗的最佳指标。需要继续探索免疫治疗在PD-L1低表达患者中的治疗新策略。
PD-L1检测并非必要
尽管PD-L1检测十分重要，是目前最好的标志物，但是胃食管癌免疫治疗研究结果的解读具有复杂性。除了PD-L1外，解剖部位、组织病理学特征、不同分子特征、种族、配伍化疗方案等均对结果具有影响。自2019年来，共进行了14项大型随机研究探索了胃食管癌一线免疫治疗的疗效和安全性。NCCN指南基于组织病理学、解剖位置和CPS分类进行治疗推荐，CPS＜1的患者未列入免疫治疗推荐。
KEYNOTE-590和CheckMate 649等研究显示CPS＜10或＜1的患者获益不显著，而ORIENT-15和JUPITER-06研究显示CPS＜1的ESCC患者接受免疫联合方案依旧具有良好的OS HR值，总人群和CPS较高人群的OS HR相似（表2）。ESCORT-1和CheckMate 648等研究的OS获益及客观反应率（ORR）改善也类似。
表2 JUPITER-06和ORIENT-15研究不同PD-L1亚组治疗结局
KEYNOTE-590研究的欧洲肿瘤学会获益量表（ESMO-MCBS）评分中，CPS≥10患者为4分，所有ESCC和所有人群为3分，因此ESMO可能支持在所有人群中使用免疫联合方案。
PD-L1在不同研究中结果并不一致。ATTRACTION-2研究中，PD-L1无法预测纳武利尤单抗三线治疗疗效。在二线KEYNOTE-061研究中，CPS≥10的患者比所有随机患者具有更差的中位OS。而在一线KEYNOTE-062研究中，CPS≥1的患者和CPS≥10的患者具有类似生存结局。原因之一可能在于研究间使用不同的分析方法，目前FDA批准了4种检测抗体和2个平台，不同平台使用不同的评分方法，还没有前瞻性数据对比不同的检测方法。在不同研究中，这些抗体和平台的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值各不相同。此外，PD-L1表达是一个动态过程，存在时空异质性和患者内部异质性，原发灶和转移灶检测结果常不相同。
因此，PD-L1检测还需要进一步改进。PD-L1检测结果常根据不同分析、评分系统和阈值而不同，敏感性和特异性各不相同，具有时空异质性。多项大型3期研究在包括CPS＜1的所有患者中达到主要终点，特别是CPS＜1的ESCC患者中疗效更为显著，并已经获得FDA批准。PD-L1尚不完善。恶性肿瘤致死率高，因此反应和选择很重要，PD-L1检测导致的治疗开始时间延迟也可能会影响患者结局。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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