2022年2月22日，福建省肿瘤医院徐沁教授携其团队共同完成的多中心、单臂、前瞻性II期临床研究结果在全球顶尖肿瘤学期刊Journal of Clinical Oncology（简称JCO，影响因子44.5）上重磅发布。据悉，这是首个免疫疗法联合抗血管生成药物治疗程序性死亡因子配体1（PD-L1）阳性的宫颈癌患者的研究。该研究结果的成功发表，为复发性/转移性宫颈癌（R/M CA）治疗提供了新思路，给宫颈癌患者带来了新的治疗契机。
目前由于尚未在程序性死亡配体1（PD-L1）阳性晚期宫颈癌（CA）中探索免疫治疗和抗血管生成联合治疗。因此，本研究探索了信迪利单抗联合安罗替尼作为PD-L1阳性复发或转移（R/M）CA二线或二线以上治疗的疗效和安全性。
研究纳入了至少一种既往全身化疗方案后进展或不能耐受化疗的PD-L1阳性（联合阳性评分≥1）R/M CA患者，共入组42例患者。结果显示，主要研究终点ORR为54.8%。在39例疗效可评价患者中，ORR为59.0%；疾病控制率为94.9%。次要研究终点中位PFS为9.4个月，目前未达到中位总生存期。
此外，85.8%的患者发生治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件为甲状腺功能减退、天冬氨酸转氨酶水平升高和高血压。
生物标志物探索性分析显示，PIK3CA、PI3K-AKT信号转导或KMT2D改变的患者ORR更高，而STK11和/或JAK2改变的患者PFS显著更短。
本研究提示信迪利单抗联合安罗替尼二线及以上治疗对于既往化疗失败的晚期CA患者是有效和安全的。
背景
宫颈癌（Cervical cancer，CA）在全球发病率和癌症相关死亡率中居第4位，是我国女性第二大常见恶性肿瘤。复发性或转移性（R/M）CA患者尽管接受了最佳可用的治疗方案，但疗效不佳，5年生存率为17%。目前，铂类药物化疗加抗血管生成治疗是R/M CA的标准一线治疗；然而，在铂类药物化疗耐药的情况下，二线及以上治疗无标准治疗的晚期CA患者的预后仍然不佳，迫切需要新的治疗选择。
KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经确定了帕博利珠单抗在化疗后疾病进展的R/M CA中的疗效和安全性。在KEYNOTE-158研究中，在至少一线标准治疗失败的晚期CA患者中，帕博利珠单抗单药治疗达到的客观缓解率（ORR）为14.3%；然而，只有PD-L1阳性患者对帕博利珠单抗有反应。尽管PD-L1在34.4%~96%的CA组织中表达，但这些试验表明，只有一小部分PD-L1阳性患者从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益，结果强调临床需要更有效的PD-1/PD-L1抑制剂和/或结合多种抗肿瘤机制的新型有效治疗。在GOG 240试验中，在化疗方案中添加贝伐珠单抗显著改善了一线治疗的晚期CA患者的总生存期（OS）和ORR，证明抗血管生成治疗可为晚期CA带来获益。此外，免疫治疗药物和抗血管生成抑制剂的联合治疗在几种癌症类型中表现出协同抗肿瘤作用，为探索晚期CA的免疫治疗加抗血管生成药物铺平了道路。
目前，尚未在仅PD-L1阳性晚期CA中研究联合免疫治疗和抗血管生成治疗。信迪利单抗为选择性抗PD-1单克隆抗体，与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用。安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已证实对肿瘤血管生成和肿瘤生长具有广泛的抑制作用。尽管它们在其他肿瘤类型中具有抗肿瘤活性，但在CA中均未进行研究。在这项II期试验中，探索了信迪利单抗联合安罗替尼作为PD-L1阳性R/M CA二线或二线以上治疗的疗效和安全性，并通过整合基因组分析、肿瘤突变负荷（TMB）、和PD-L1表达。
方法
本多中心、开放标签、单组、II期试验采用Simon二阶段优化设计，入组病理学证实为PD-L1阳性（联合阳性评分[CPS]≥1）R/M CA的成人患者（年龄18-75岁）。接受过至少一线全身治疗或不能耐受化疗的患者有资格参加研究。根据RECIST v1.1，患者必须至少有一个可测量病灶，器官功能良好（包括血红蛋白≥9 g/dL），美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1。排除接受过安罗替尼治疗或其他抗PD-1抗体或其他靶向PD-1/PD-L1的治疗的患者。
患者静脉给予信迪利单抗200 mg，每3周1次；第1-14天口服安罗替尼10 mg。治疗持续至疾病进展（PD）、治疗不耐受或死亡、退出或开始新的抗肿瘤治疗。发生导致一种药物延迟或停药的不可耐受不良事件（AE）的患者继续接受另一种研究药物治疗。
结果
2019年12月至2020年12月期间，筛选了51例患者，其中42例患者入组并接受研究治疗（意向治疗人群和安全性人群）。除仅1例患者不能耐受化疗外，所有患者均为疾病复发。所有患者既往均接受过铂类药物治疗方案，其中25例（59.5%）患者在入组前接受过2种或3种化疗方案。此外，35例（83.3%）患者患有鳞状细胞癌（SCC），39例（92.9%）接受过放疗。此外，30例（71.4%）患者有远处转移，其中肝转移13例（31.0%）。最后，共将39例患者纳入疗效可评价人群。
数据截止日期为2021年7月13日，中位随访时间为10.9（范围：0.03-19.2）个月。中位治疗持续时间为7.0（范围：0.03-17.7）个月。在数据截止时，12例（23.8%）患者仍在接受治疗，30例（71.4%）患者停止治疗，其中16例（38.1%）患者因为PD，3例（7.1%）因为AE。
当Simon I期达到最小入组目标时，9例患者达到PR，扩展研究队列。在意向治疗人群中，2例（4.8%）患者达到CR，21例（50%）达到PR；确认的ORR为54.8%（95% CI 38.7-70.2）。中位至缓解时间为1.7个月（95%CI 1.4-2.8；图1A）。14例（33.3%）患者为SD，DCR为88.1%（95% CI 74.4-96.0）。在数据截止时，21例（50.0%）患者发生PD或死亡。中位PFS为9.4个月 （95%CI 8.0-14.6），6个月PFS率为73.1%（95%CI 60.1-88.9；图1 C）。中位OS未达到（95%CI 12.3至未达到），12个月OS率为73.8%（95%CI 59.3-91.7；图1D）。
在疗效可评价患者中，ORR为59.0%（95% CI 42.1-74.4），DCR为94.9%（95% CI 82.7-99.4；表1）。32例（82.1%）患者显示靶病灶大小较基线减小（图1B）。同时，与非SCC患者相比，SCC患者显示ORR显著更高（69.7%，23/33 vs 0%，0/6；P ＝ 0.003）和中位PFS更长（11.1个月 vs 5.8个月，P ＝ 0.01；图1E）。
图1A-E （A）ITT人群中患者的缓解持续时间；（B）目标病灶大小与基线的最佳百分比变化；（C）ITT人群PFS的Kaplan-Meier曲线；（D）ITT人群OS的Kaplan-Meier曲线；（E）SCC、非SCC患者PFS的Kaplan-Meier曲线。
表1 疗效可评估的患者中，主/次要终点
安全性
36例（85.8%）患者发生了至少1起治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的是甲状腺功能减退（33.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（21.4%）和高血压（19.0%；表2）。7例（16.7%）患者出现3级TRAE。未发生给药相关死亡。
表2 治疗中出现的各种不良事件
生物标志物分析
在疗效可评价患者中，探索性分析显示达到CR或PR的患者的平均PD-L1 CPS评分显著高于SD或PD患者（P ＝0.006；图2A）。此外，高TMB（n = 10，23.8%）和低TMB（n = 28，66.7%）患者的ORR（90%和50%，P = 0.056；图2B）和PFS（HR=1.39；95% CI 0.38-5.06；P = 0.585；图2 C）无显著差异。
图2A-C. 疗效可评价患者中（A）按最佳缓解（CR或PR对比SD或PD）分层的PD-L1中位CPS；（B）按TMB（高vs低）分层的缓解程度。（C）按TMB（高vs低）分层的PFS Kaplan-Meier曲线。
新一代测序发现PIK3CA是最常改变的基因，发生在13例（31.7%）患者中，其中10例存在错义突变。PIK3CA改变患者的ORR为91.7%（11/12），野生型患者为46.2%（12/26）（P = 0.012）；PI3K-AKT信号转导改变患者中的82.4%（14/17）与无PI3K-AKT信号转导患者中的42.9%（9/21）（P = 0.020）。值得注意的是，KMT2D突变患者的ORR为100%（7/7），而无突变患者的ORR为51.6（16/31）（P =0.029）。同时，与野生型相比，STK11或JAK2改变的患者中位PFS显著缩短。
据我们所知，这是第一项前瞻性评价免疫治疗联合抗血管生成治疗PD-L1阳性晚期CA患者的研究。在我们的研究中，信迪利单抗联合安罗替尼作为晚期CA患者的二线或二线以上治疗表现出良好的疗效和可接受的安全性。值得注意的是，60%的患者有两次或两次以上的既往复发，表明这种药物组合为强化预治疗的CA带来了希望。
已有几项关于免疫检查点抑制剂单药治疗或联合治疗R/M CA的研究：
1. 帕博利珠单抗单药治疗在晚期CA中获得的ORR为14.3%，DCR为30.6%，中位PFS为2.1个月，6个月PFS率为25.0%。
2. 在含铂化疗后进展的R/M CA患者中进行的III期EMPOWER试验显示，与化疗相比，PD-1抑制剂cemiplimab单药治疗显示ORR增加（16.4% vs 6.3%）和OS显著延长（12.0 vs 8.5个月；HR = 0.69；95%CI 0.56-0.84）。
值得注意的是，信迪利单抗联合安罗替尼的ORR为54.8%，DCR为88.1%，中位PFS为9.4个月，6个月PFS率为73.1%。
3. 另外两项研究，一项研究将帕博利珠单抗与GX-188E（一种DNA疫苗）用于HPV 16阳性和/或HPV 18阳性的晚期CA，另一种联合阿替利珠单抗单抗和simlukafusp-a（一种靶向成纤维细胞活化蛋白-a的工程化白细胞介素-2变体）用于R/M CA，报告的ORR约为30%。
4. 与CLAP研究相比，我们的结果（ORR、DCR和中位PFS）与卡瑞利珠单抗（一种抗PD-1的全人源化、高亲和力单克隆抗体）加阿帕替尼（一种VEGFR2的酪氨酸激酶抑制剂）二线或晚期CA的结果相当。在两项研究中，免疫治疗联合抗血管生成治疗表现出协同活性，与PD-L1抑制剂单药治疗和免疫治疗联合非抗血管生成药物相比，具有更大的临床获益。同时，与CLAP研究相比，我们的患者中有更大比例的患者有肝转移（31%v 20%），接受≥三线化疗（21.4% vs 15.5%），从诊断到入组的时间更短（13.3 vs 21.5个月）。
尽管两项研究无法进行头对头比较，但我们的研究具有统计学把握度，可证明联合治疗对晚期PD-L1阳性CA有效。一项在一线治疗失败的晚期CA患者中开展的帕博利珠单抗和仑伐替尼试验（NCT04865887）将很快启动。试验结果有待进一步证实免疫治疗加抗血管生成治疗晚期CA的效果。
我们队列的安全性特征与信迪利单抗和安罗替尼报告的安全性特征一致。值得注意的是，仅16.7%的患者报告3级TRAE，明显优于CLAP试验（54.5%）和另一项联合帕博利珠单抗和仑伐替尼治疗晚期子宫内膜癌的试验（66.9%），提示信迪利单抗联合安罗替尼可能较作用机制相似的药物具有安全性优势。
另外，本试验表明达到CR或PR的患者PD-L1表达高于SD或PD患者。考虑到我们试验的样本量较小，未来需要更大人群的研究来确定PD-L1水平是否可以作为晚期CA患者分层的生物标志物，用于免疫治疗和抗血管生成联合治疗。除PD-L1外，已报告多种癌症中TMB与抗PD-1单药治疗的反应相关。有趣的是，我们的研究未能确定ORR或PFS与TMB之间的显著相关性，这与抗PD-1/CTLA-4联合免疫治疗实体瘤的研究观察结果一致，表明接受免疫治疗加抗血管生成治疗的PD-L1阳性R/M CA患者可免除TMB检测。
在我们的研究中，25例SCC患者特别从联合治疗方案中获益，与非SCC患者相比，ORR显著更高，PFS更长。有趣的是，PI3K/AKT通路的基因改变在SCC患者中比在腺癌患者中更常见（55.9%v 0%），这与CLAP研究相似（80.9%v 45.5%；P =0.05）。此外，与野生型相比，PIK3CA改变的患者对信迪利单抗联合安罗替尼的应答显著更多，PFS更好，表明CA组织学和异常PI3K-AKT信号转导在形成抗血管生成治疗联合免疫治疗的应答中存在密切的相互作用。
同时，本研究也存在一些局限性。首先，本研究无对照组。此外，我们的患者中只有4例既往接受过贝伐珠单抗治疗，因为贝伐珠单抗在研究时不适用于中国晚期CA。对于尽管接受贝伐珠单抗治疗仍进展的晚期CA，我们的联合治疗方案是否有效仍然是一个重要问题。
总之，在本研究中，信迪利单抗联合安罗替尼表现出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性，使其成为PD-L1阳性晚期CA患者二线及以上治疗的有前景的选择。而且，全面的基因组分析来探究CA基因突变景观将有助于在未来的研究中提供一个框架，涉及多种生物标志物用于晚期CA的分子分层治疗。需要在更大型的随机对照试验中进行额外的研究。
Qin Xu, Junjie Wang, Yang Sun, et al. Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Anlotinib for PD-L1–Positive Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Multicenter, Single-Arm, Prospective Phase II Trial. ascopubs.org/journal/ jco on February 22, 2022.
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