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Pembrolizumab联合利妥昔单抗治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤

2022年02月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，PD-1配体PD-L1和PD-L2可能在肿瘤细胞和/或基质细胞上表达，当与PD-1结合时，抑制T细胞活化并促进免疫逃逸。临床前研究已证实PD-1阻断可恢复抗肿瘤T细胞的功能，并增强自然杀伤(NK)细胞的抗体依赖性、细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用。因此，靶向PD-1/PD-配体通路联合利妥昔单抗可能具有协同作用。Pembrolizumab是一种人源化免疫球蛋白G4(IgG4)同种型抗体，靶向PD-1，在一系列实体器官和淋巴恶性肿瘤中具有明显活性。2022年2月14日，blood advances上发表了一项研究，就评估了Pembrolizumab联合利妥昔单抗治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的疗效与安全性。

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研究目的

PD-1阻断可增强抗肿瘤T细胞的功能和NK细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。既往的研究显示靶向PD-1的pembrolizumab在R/R FL中展现出良好的抗肿瘤活性。因此，这项研究者发起的研究，旨在评价pembrolizumab联合利妥昔单抗治疗R/R FL的疗效与安全性。

研究方法

这是一项研究者发起的、开放性、单中心、2期研究，研究者检测了pembrolizumab和利妥昔单抗联合治疗30例利妥昔单抗敏感的FL患者，这些患者在既往1线治疗后复发。患者在周期1第1、8、15和22天接受利妥昔单抗375 mg/m² 静脉输注，从周期1第2天开始接受200 mg的pembrolizumab 静脉给药，每3周一次，最多16个周期。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)第4.0版对不良事件(AE)进行分级。根据2014年Lugano分类评估缓解情况。

研究结果

从2015年8月1日至2017年2月7日，共30例患者入组试验。中位年龄为64岁（范围：43~84岁），57%为男性。22例(73%)患者滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)评分 ≥2。26例(87%)患者为III期或IV期，15例(50%)符合GELF高肿瘤负荷标准。既往治疗线的中位数为1（范围，1~4），末次治疗后的中位PFS为27.5个月（范围，3~162个月）。
研究的中位随访时间为34.9个月（范围：8.8~48.5个月）。Pembrolizumab治疗的中位持续时间为6.7个月（范围：2~13个月）。26例患者(87%)完成至少6个周期；10例(33%)患者完成16个周期，未提前停药。13例(43%)患者因疾病进展中止治疗；6例(20%)患者因AE中止治疗；1例(3%)患者因中断提前中止治疗；无患者失访。

安全性：

最常见的3/4级不良事件(AE)为肝酶异常(3%)、腹泻(3%)、恶心(3%)、无菌性脑膜炎(3%)和胰腺炎(3%)。80%的患者报告了低度免疫相关AE，包括腹泻(43%)、肝酶异常(33%)、甲状腺功能异常(27%)和皮疹(23%)。13%的患者发生3级或4级免疫相关AE。6例(20%)患者发生导致停药的治疗相关AE。至少10%的患者发生的AE总结见表2。

表2 至少10%的患者发生的AE总结

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疗效：

总缓解率（主要终点）为67%，完全缓解(CR)率为50%，部分缓解（PR）为17%。至最佳缓解的中位时间为3个月（范围：2.5~9.0）。在达到CR的患者中，12/15例在首次缓解评估时达到CR，3例从首次缓解评估时的PR转换为第二次缓解评估时的CR。

中位无进展生存期(PFS)为12.6个月（95%可信区间为8.2~27.6）（图1A）。对于达到CR或PR的患者(n=20)，中位缓解持续时间为17.5个月（95%CI，8.7至未达到，图1B）。3年总生存率为97%，中位随访35个月时23%的患者处于缓解状态。在末次随访时，28例(93%)患者存活，7例(23%)缓解，23例(77%)显示进展/复发，2例(7%)死于疾病进展。

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图1 Kaplan-Meier曲线。PFS(A)；缓解持续时间(B)；根据GELF标准按照高或低肿瘤负荷确定的PFS(C)；根据PD<1年或PD>/=1年确定的PFS(D)；接受pembrolizumab+利妥昔单抗的R/R FL患者的OS(E)。E，事件数量；N，样本量。

研究结论

在利妥昔单抗敏感的R/R FL患者中，pembrolizumab和利妥昔单抗联合治疗具有良好的安全性特征和较高的客观缓解率。然而，治疗仍有改变的需要来改善缓解的持久性。可以考虑使用几种方法来提高缓解的持久性，包括延长利妥昔单抗的给药时间，而不是本研究中每周给药4次的单周期给药，或使用联合方法来增强T细胞向肿瘤中的转运并阻断肿瘤微环境中的多种免疫抑制机制。因此，目前正在进行几项三联疗法的2期试验，这些未来的联合治疗将确定肿瘤微环境内靶向药物和检查点抑制在血液恶性肿瘤治疗中的作用，这些作用会越来越大，并能够进一步开发新型无化疗方案。

参考文献

Loretta J. Nastoupil, Collin K. Chin，et al. Safety and activity of pembrolizumab in combination with rituximab in relapsed or refractory follicular lymphoma. Blood Adv (2022) 6 (4): 1143–1151.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021006240

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny