间变性大细胞淋巴瘤(aplastic large cell lymphoma，ALCL)约占成人非霍奇金淋巴瘤的2%，是成人T细胞组织学第二或第三常见的淋巴瘤。根据2016年修订的WHO分类，目前公认的ALCL有四种不同的实体：(1)ALCL、间变性淋巴瘤激酶ALK+、 (2)ALCL、ALK–、(3)原发性皮肤ALCL、(4)乳房植入体相关ALCL。所有ALK+ ALCL病例均存在位于染色体2p23上的ALK基因重排。t(2；5)易位产生大量表达的嵌合蛋白，含有核磷蛋白1的寡聚化基序和ALK的激酶结构域。ALK+ ALCL的预后优于ALK– ALCL，尽管ALCL经常累及淋巴结，偶尔累及结外部位，但很少发生在中枢神经系统（CNS）。一些病例综述表明，尽管ALK+和年龄较小似乎是CNS原发性ALCL的有利预后因素，但其侵袭性通常远高于系统性ALCL或原发性CNS淋巴瘤。近日在JCO Precision Oncology上报告了一例多次复发的ALK+ ALCL伴继发性淋巴瘤性脑膜炎，对lorlatinib治疗有显著反应的病例，报告如下。
病例资料
现病史：
患者，男性，61岁，印度裔，因“持续上腹痛数周” 于2017年7月入院。
既往史：
既往有糖尿病、鱼鳞病、慢性肾病和III期ALCL（CD30阳性，ALK+）病史；患者于2004年诊断为ALCL，接受6个周期的环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松治疗。
实验室检查：
2017年7月进行的腹部和骨盆计算机断层扫描(CT)显示广泛的腹内淋巴结病变，活检显示ALK+ ALCL。
治疗经过：
患者开始接受本妥昔单抗(brentuximab vedotin，BV)治疗6个周期后，(PET)-CT扫描显示完全缓解。BV治疗9个周期后，患者拒绝进一步治疗，拒绝巩固性自体干细胞移植(ASCT)。BV末次给药后2个月，患者出现头皮结节，活检证实为ALK+ ALCL。给予吉西他滨、地塞米松和顺铂2个周期的挽救性化疗后行卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑预处理的ASCT。ASCT后，PET-CT显示完全缓解。患者拒绝BV维持治疗。
ASCT后9个月，患者出现右眼眶肿块（图1A）和PET-CT上的高代谢淋巴结。患者接受右眼眶肿块放射治疗(RT)，放射学完全缓解（图1B），随后开始克唑替尼治疗。
患者在开始克唑替尼治疗后11个月开始出现头痛。虽然最初的脑磁共振成像(MRI)和PET-CT检查结果为阴性，但他在8周后因重度头痛、头晕和步态不稳，以及重度疲乏入院，他的体能状态为ECOG 4。患者还在颈背部出现红斑、片状区域，渗出浆液，疑似淋巴瘤浸润；但是，未进行活检。当时进行的脑部MRI显示右额叶内异常信号强度，疑似淋巴瘤（图1 C和1D）。脑脊液（CSF）分析显示黄变，蛋白水平为1,530 mg/dL（正常范围15~45 mg/dL），葡萄糖水平为35 mg/dL（正常范围40~70 mg/dL），WBC计数为240/mm3。细胞学与ALK+ ALCL一致（图2B-2D）。
图1 (A)治疗前计算机断层扫描眼眶，对比冠状面图像显示右眼眶淋巴瘤2.4 cm×1.2 cm×2.1 cm，紧贴右泪腺正下方的右外侧眶缘前部，并延伸至眶外前部。(B)治疗后脑部磁共振成像-有和无造影剂-通过眼眶的造影后冠状序列显示未被淋巴瘤累及。(C)液体衰减反转恢复序列显示右额叶白质信号轻度增高改变。(D)同一区域的弥散加权图像显示弥散受限，怀疑早期淋巴瘤受累。
图2 间变性大细胞淋巴瘤，ALK+。(A)腹膜后淋巴结组织芯活检显示弥漫性大的非典型细胞浸润，H&E 200×。CSF(B)Hallmark细胞，细胞块H&E(C)有丝分裂和大的非典型细胞，Wright染色。(D)大的非典型细胞，巴氏染色。免疫组化显示肿瘤细胞CD45+，不同程度表达T细胞标记物（CD5、CD4和CD3），强烈表达CD30，亚群表达ALK-1。同时流式细胞术显示大量T细胞群共表达CD5+和CD4+。ALK，间变性淋巴瘤激酶；H&E，苏木精和伊红染色。
患者在当时拒绝鞘内化疗或放疗，也不想继续接受高剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷治疗。患者在克唑替尼治疗期间出现CNS进展。考虑到lorlatinib在治疗CNS转移（包括ALK+ 非小细胞肺癌[NSCLC]引起的软脑膜癌）有效，所以给与患者超说明书超适应症使用lorlatinib。在获得患者知情同意后，以100 mg每日一次开始给药。仅给药两次后患者头痛和皮肤病变就消退了。患者在开始lorlatinib治疗后3天出现幻觉和言语不清，暂时中断治疗2天后症状消退。重新开始lorlatinib给药，剂量减至50 mg每日一次。在接下来的几周内所有症状均消退。发表本病例报告获得了患者的知情同意书。
在开始lorlatinib治疗ALK- + ALCL多次复发的淋巴瘤性脑膜炎11个月后，患者继续表现出极好的临床反应，ECOG体能状态为1。随访成像显示额叶异常信号消退；CSF分析显示细胞学和流式细胞学缓解，PET-CT显示全身缓解。
病例讨论
化疗一直是ALCL患者的主要治疗方法；然而，疾病仍可能发生晚期复发。化疗长期副作用，在儿童人群中尤为重要。因此，需要开发更有效和毒性更小的靶向疗法。基于ALK+ ALCL的两个标志性特征，正在疾病前期和复发背景中检验针对CD30和ALK的靶向治疗。
针对CD30的靶向治疗：
CD30在ALK+ ALCL中普遍表达，并促进CD30信号通路的活化。BV是一种抗体药物偶联物，由CD30导向的抗体与抗微管蛋白药物单甲基澳瑞他汀E偶联而成。已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，作为单药治疗用于既往至少一种多药化疗方案失败后的系统性ALCL的治疗。基于ECHELON-2 III期试验中无额外毒性的优越生存期，BV + cytoxan、多柔比星和泼尼松最近也被批准用于ALCL的一线治疗。对于复发性或难治性系统性ALCL，单独使用BV有可能在未接受任何进一步抗癌治疗或ASCT的患者亚组中诱导长期缓解。本例患者接受单药BV治疗并进入完全缓解期，然而，他的缓解非常短暂。
针对ALK的靶向治疗：
同样，作为ALK+ ALCL中的致癌驱动因子，ALK似乎是理想的治疗靶点。在更普遍的ALK+ 癌症（尤其是ALK+ NSCLC）背景下，已批准了几代ALK抑制剂。在接受第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗的ALCL患者中开展的包括ALCL的试验和病例系列研究获得了积极结果，尤其是在儿童人群中。本例患者在ASCT后12个月内复发，但对克唑替尼应答约11个月，然后发生CNS进展。CNS进展的可能原因为克唑替尼获得性耐药及其血脑屏障渗透性差。
Lorlatinib是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，效力更强，且对ALK耐药突变具有广泛活性。最近，FDA根据研究B7461006的数据批准lorlatinib作为ALK+ 转移性NSCLC患者的一线治疗。
最初，lorlatinib是在一项多中心I/II期研究的基础上获得FDA批准的，用于治疗既往接受过一种或多种ALK TKI治疗的ALK+ 转移性NSCLC患者。在脑转移患者中观察到快速缓解。NSCLC的软脑膜癌代表了治疗挑战，大部分标准治疗难治，预后不佳。在这种情况下，病例报告表明，即使在既往ALK TKI治疗失败后，lorlatinib仍具有较高疗效。研究人员证明了lorlatinib在9例ALK+ 患者和2例ROS1阳性软脑膜癌患者中的疗效。颅内总缓解率、颅内疾病控制率和中位无进展生存期分别为45%、91%和9.3个月。
结合本例患者的经验：
ALK+ ALCL的原发性或继发性CNS受累少见，仅见于病例报告。治疗方案包括高剂量甲氨蝶呤、高剂量阿糖胞苷、RT和鞘内治疗，似乎对该人群有效。然而，本例患者拒绝了这些选择，并倾向于在家中进行口服靶向治疗。鉴于lorlatinib既往在ALK抑制剂难治性ALK+ 恶性肿瘤中的成功经验以及在伴有软脑膜转移的NSCLC中的数据，本文作者建议将lorlatinib作为该病例一种挽救治疗选择。
本文作者在体能状态不佳的患者中观察到lorlatinib显著和快速的临床反应。针对一过性CNS副作用调整剂量后，lorlatinib的耐受性良好。作者获悉一项正在进行的临床试验正在检测lorlatinib在难治性ALK+ 淋巴瘤患者中的疗效（一项在复发性ALK+ 淋巴瘤患者中进行的口服lorlatinib研究[CRU3]临床试验，NCT03505554）。本文作者的经验例证了基于使用相同分子驱动因子的临床试验外推的信息，当常规治疗不可用或患者不可接受时，快速采用新型治疗作为挽救治疗选择的重要性。
Smitha Mellacheruvu, MD; Mark N. Sayegh, MD，et al. Lymphomatous Meningitis From Anaplastic Lymphoma Kinase+ Anaplastic Large T-Cell Lymphoma Treated With Lorlatinib: A Case Report. JCO Precis Oncol 6:e2100250. © 2022 by American Society of Clinical Oncology.
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