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2021年分子目标：探索PARP抑制剂以外的合成致死效应

2022年02月12日

来源：癌症研究全球资讯

以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst 》, 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

癌症是一种极为复杂的疾病。癌细胞往往可以重配它们的部分功能，以便在恶劣的环境条件下生存，并避开各类治疗方法对其的毒性效应。但与之矛盾的是，一些使它们具有灵活适应性的突变也会使它们变得脆弱。

在过去十年中，研究人员已开发了一种针对特定蛋白质或通路的全新抗癌治疗方法。在基因突变后，癌细胞的生存将依赖于这些蛋白质或通路。

这一被称为“合成致死”的概念存在于自然界中，并首次在果蝇中被发现。研究人员在当时观察到，单独发生的突变并不影响细胞存活，但当多种突变同时存在时则会导致细胞死亡。

首个被批准的合成致死类药物，即多聚ADP核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase，PARP）抑制剂，主要针对DNA损伤的修复。

在PARP抑制剂大获成功的基础上，目前研究人员正在探索其他可能的合成致死通路以开发新一代的抗癌药物，并且已有部分药物进入临床开发阶段。以上是于2021年秋初举行的AACR-NCI-EORTC分子靶标与癌症治疗线上国际大会上的一个专题重点。

为什么要以DNA损伤应答作为靶标？

细胞具有多种检测和修复DNA损伤的机制，这些机制被精细地编排以保护基因组的完整性。这篇发表于《Cancer Discovery》的文章详尽综述了不同的DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）途径和涉及的主要组件。

图片来自《Cancer Discovery》2017年1月刊

主要DDR途径之间的相互作用存在依赖性，因此肿瘤细胞中部分DDR组件功能的丧失将导致DNA损伤发生后细胞的生存依赖于其他DDR机制。

演讲者英国纽卡斯尔大学教授Ruth Plummer博士指出，发现合成致死可能应用于癌症治疗也是出于偶然。

最初开发DNA损伤修复抑制剂的目的是增强化疗和放疗在内的DNA损伤治疗的效果。破坏细胞修复DNA的能力在当时被认为可以增强治疗效果。

PARP抑制剂首创新药芦卡帕尼(rucaparib)于2003年投入临床，与化疗联合使用。

然而在2005年，两项开创性的研究表明，抑制PARP可选择性杀死BRCA1/2基因突变细胞，这表明作为单药应用于特定病人是PARP抑制剂应用的潜在途径。

同源重组（homologous recombination，HR）是主要的DDR途径之一，作用于DNA双链断裂的修复。由于具有BRCA1/2突变的肿瘤细胞存在HR缺陷，因此在额外阻断一个由PARP调控的DDR途径，即碱基切除修复（base excision repair，BER）后，会导致DNA损伤的积累并达到关键数量，从而杀死细胞。

“自此肿瘤治疗领域发生了变化，”Plummer教授说。

在临床试验成功后，首个PARP抑制剂利普卓（Lynparza）于2014年被批准用于存在BRCA突变的晚期卵巢癌的治疗。此后，又有三种药物（rucaparib、talazoparib和niraparib）被批准用于治疗特定种类的卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌。

PARP抑制剂之外

德克萨斯大学MD安德森癌症中心副教授Timothy Yap博士介绍说：“目前PARP抑制剂已被批准用于临床，但在其成功基础上仍可继续发展多种可能。该药并非对所有BRCA1/2突变患者都存在疗效，并且即使在给药后表现出疗效，耐药性也几乎是不可避免的。目前仍有希望提高该药的疗效与持久性，并将DDR抑制剂的应用范围扩大到目前批准的适应症之外。”

癌症基因组测序和规律成簇的间隔短回文重复序列（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）技术可发现新的合成致死相互作用及精确靶标，加速了PARP之外的DDR抑制剂领域的迅速发展。

POLθ 抑制

演讲者哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所教授、医学博士Geoffrey Shapiro讨论了微同源介导的末端连接（microhomology-mediated end joining, MMEJ）途径的靶点，MMEJ是一种新发现的易错双链断裂修复机制。

BRCA缺陷的卵巢、乳腺和子宫细胞在同时存在HR缺陷的情况下，通过上调通路关键酶即聚合酶theta（POLθ）而依赖于MMEJ存活。此外，POLθ在DNA损伤部位的招募过程需要PARP，因此也是HR缺陷细胞中PARP抑制的合成致死的一个新增机制。

Shapiro教授及其合作者已经确定抗生素新生霉素（novobiocin）是一种首创POLθ抑制剂，可在BRCA缺陷的临床前模型中表现出治疗活性。Novobiocin已被列入美国国家癌症研究所的实验性治疗计划（NExT）以用于临床试验的开发，并将作为单药及与PARP抑制剂联用进行实验。

重要的是，在获得PARP抑制剂抗性的细胞中，尽管BRCA缺乏，但HR途径已部分恢复，POLθ的表达水平仍较高，且DNA修复需要该蛋白，这表明POLθ的抑制可能会逆转PARP抑制剂耐药性，因此在PARP抑制剂敏感或耐药情况下POLθ抑制剂均可发挥作用。

Shapiro教授介绍道，POLθ的mRNA及蛋白表达水平可作为预测PARP抑制剂耐药细胞对novobiocin反应的生物标志物。

ATR抑制

ATR、ATM和DNA-PK是感知DNA损伤的信号激酶，也是DDR的主要激活物。特别是ATR，在对DNA复制应激的反应中发挥了重要作用，该应激由不同来源（原癌基因的激活、化疗和放疗等）导致的损伤引起。

几种ATR抑制剂目前正处于I期和II期临床实验阶段，进度最快的是berzosertib和ceralasertib。Yap教授透露，这几种药物目前正作为单药或与化疗药物及其他DDR药物联用以接受评估。

失去ATM功能的癌细胞将依赖于ATR途径，并可由于ATR抑制而被杀死，这表明ATR和ATM之间存在合成致死关系；然而，ATR抑制可能被DNA-PK功能所代偿。

Shapiro教授及其同事提出，对于存在高水平复制应激或ATM失活突变的患者，ATR抑制剂与DNA-PK抑制剂联用可能是一种更有效的治疗策略。

Yap教授讨论了ATR抑制剂与PARP抑制剂的联用。ATR是修复PARP抑制导致的停滞复制叉所必需的，因此，ATR和PARP联合阻断可导致DNA损伤增多和细胞死亡。目前正在进行多项研究以评估这一策略的有效性。

此外，Yap教授补充道，ATR抑制可能有助于克服PARP抑制剂的耐药性。

WEE1抑制

WEE1是一种调节细胞周期的激酶，参与ATR通路。Yap教授对adavosertib的不同II期临床试验进行了回顾。adavosertib是一种WEE1抑制剂，目前正用于各种类型肿瘤实验，这些类型的肿瘤都具有高水平的复制应激和遗传不稳定性——此类特征的存在被预测为可导致肿瘤对WEE1抑制敏感。这些试验类型包括子宫浆液性癌、TP53及KRAS突变的转移性结直肠癌，以及具有Cyclin E（CCNE1）扩增的多种肿瘤类型。

尽管被视作有潜力的治疗药物，但adavosertib有可能导致给药中断的不良反应，此外据Yap教授介绍，更具选择性的新型WEE1抑制剂或能扩大治疗窗。

该领域的新目标

Yap教授还介绍了最近进入临床阶段的更新的靶标。

PKMYT1

PKMYT1是一种负调控细胞周期G2/M转换的激酶，在Repare Therapeutics公司进行的全基因组CRISPR筛选中被证明当伴有CCNE1扩增时具有合成致死作用。高选择性的PKMYT1抑制剂RP-6306目前正处于I期临床试验阶段。

USP1

USP1是一种去泛素化酶，可调节范可尼贫血通路中的DDR。KSQ Therapeutics公司的CRISPR筛选平台将USP1确定为DDR缺陷癌细胞依赖的新靶标。重要的是，与其他具有广谱细胞毒性的DDR抑制剂相比，USP1的抑制作用对癌细胞具有更强的选择性。KSQ-4279 USP1抑制剂的首创新药I期临床试验刚刚开始，试验将测试该药物作为治疗单药以及与铂类化疗药物和PARP抑制剂联用的效果。

患者选择的重要性

“患者识别是使DDR抑制剂收益最大化和毒性最小化的关键。”Plummer教授说，“我们必须找到合适的病人、合适的肿瘤和合适的治疗药物。”

用于发现新的合成致死基因对的下一代CRISPR平台可在在临床前阶段进行生物标记物的开发，并在开始临床试验前合理鉴别候选基因。

Plummer教授指出，肿瘤生物学也很重要，因为并非所有BRCA相关肿瘤都有相同的行为方式。研究显示，不同类型的肿瘤对PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）和rucaparib的应答率并不相同。

此外，肿瘤内产生的体细胞突变也有助于对DDR疗法的反应。例如，在rucaparib的ARIEL2试验中，分别具有生殖系细胞和体细胞BRCA突变的患者中可观察到类似疗效，这表明患者的识别不应当仅依靠已知的生殖系细胞遗传学途径，还应结合体细胞突变。Plummer补充说，我们需要能有效捕捉肿瘤突变的方法，以确保可识别出大多数能从治疗中受益的患者。

“然而，体细胞突变十分罕见，找到它们的难度不啻于大海捞针”，Plummer教授补充道。

她建议，利用循环肿瘤DNA和血液中的生物标记物进行实时检测可能是克服这些挑战的关键，同时还可避免肿瘤活检相关问题以及对病人的风险。

结尾

排版编辑：肿瘤资讯-Shirley

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