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异基因造血干细胞移植治疗VEXAS综合征的成功经验

2022年02月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

最近，在成人发病的炎症综合征患者中发现了一种新的疾病，即 VEXAS（液泡、E1 酶、X 连锁、自身炎症、躯体）综合征。这是一种靶向UBA1基因的特异性体细胞分子改变，位于X染色体上，患者为男性（很少为获得性X单体的女性），具有迟发型、难治性自身炎症综合征和血液系统异常，尤其是大细胞性贫血和骨髓增生异常综合征。2022年2月4日，在blood advances上描述了四名具有体细胞 UBA1 突变的 VEXAS 综合征患者的临床病程，并介绍了来自两个中心的运用异基因造血干细胞移植治疗该疾病的成功经验。

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病例资料

病例一：

患者(#UPN1)，43岁，男性，被诊断为结节性多动脉炎和Sweet综合征。临床表现包括发热、睾丸炎、肌痛、结节性红斑和球结膜水肿。血常规提示持续性大细胞性贫血，骨髓检查提示MDS伴多系发育不良，髓系前体细胞可见多个空泡。患者接受多种治疗，血管炎症状未缓解。初诊后2.7年因自身炎症症状未控制考虑ASCT。在降低强度预处理后，他接受了HLA匹配的无关供体的ASCT。尽管存在慢性GVHD，但患者在ASCT后32个月仍处于血液和炎症性疾病的完全缓解状态。回顾性测序证实UBA1的p.Met41Val突变，故明确了VEXAS综合征的诊断。

病例二：

患者(#UPN2)，56岁，男性，临床表现为炎症症状，包括发热、关节炎和Sweet综合征伴中性粒细胞性皮肤病。1年后，患者出现与免疫性血小板减少症相关的弥漫性紫癜、双侧巩膜外层炎症和脾肿大。因难治性免疫性血小板减少症行脾切除术。脾脏组织病理学分析显示髓外造血体征。骨髓活检示：巨核细胞发育不良，髓系前体细胞空泡，Ⅱ度纤维化，诊断为骨髓纤维化。患者接受多种治疗，血管炎症状未缓解。在初步诊断3年后，采用降低强度预处理的亲缘供者进行ASCT。患者发生广泛的慢性皮肤GVHD，故接受环孢素、皮质类固醇和芦可替尼治疗。ASCT后67个月血液学和自身炎症性疾病仍处于缓解状态。回顾性测序显示UBA1 p.Met41Val突变。

病例三：

患者(#UPN3)，63岁，男性，临床表现为慢性炎症综合征伴发热、关节痛和肌痛，因软骨炎、前葡萄膜炎、Sweet综合征和轻度血细胞减少就诊于血液科。骨髓检查诊断为MDS伴严重粒细胞生成障碍和红系及粒细胞前体细胞空泡化。多种治疗（包括5-氮杂胞苷）未导致Sweet综合征的临床改善。之后在降低强度预处理后用HLA相合的非亲缘供者的外周血干细胞进行ASCT。随后患者发生了BK病毒相关的出血性膀胱炎、巨细胞病毒复制和需要接受皮质类固醇治疗的急性皮肤GVHD。ASCT后38个月，患者血液系统症状和Sweet综合征仍处于完全缓解状态。回顾性测序显示UBA1 p.Met41Leu突变。

病例四：

患者(#UPN4)，48岁，男性，临床表现为深静脉血栓形成、乏力、发热、软骨炎、Sweet综合征、大细胞性贫血、多形性腺病和肺浸润。骨髓检查示：红系、粒系前体细胞骨髓细胞生成障碍，空泡化。患者先后接受数种疗法均无效。诊断为VEXAS综合征伴UBA1 p.Met41Thr突变（ASCT前）。首发症状2年后采用清髓性预处理后行HLA相合无关供者外周血干细胞ASCT。目前处于缓解状态。

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图1 VEXAS综合征患者的分子和细胞形态学诊断。(A)UBA1(NM_0033334)突变的Sanger测序色谱图：c.121 A>G，p.Met41Val(n=2)；c.121 A>C，p.Met41Leu(n=1)；c.122 T>C，p.Met41Thr(n=1)。(B)所有UBA1突变患者骨髓中红系和粒细胞前体细胞的特征性空泡（May-Grumwald-Giemsa染色）。(C)通过高通量测序发现的假定体细胞变异的变异等位基因频率(VAFs)。由于其在X染色体上的位置，UBA1（黑盒）和ZRSR2的VAFs被2除，以允许其在同一图上表示。UPN，患者编号。

病例讨论

由于VEXAS综合征是最近才被描述和定义的疾病，目前全球尚无VEXAS综合征的治疗指南。上述报道的4例患者因以多种生物制剂、抗风湿药物和免疫抑制剂治疗无效的危及生命的自身炎症症状为指针进行了ASCT。这种情况代表了上述研究机构在实践中采用ASCT的罕见适应症。然而，由于上述患者是根据疾病的严重程度和ASCT的适应症回顾性选择的，因此不能排除一些症状中度的VEXAS综合征患者可能对其他治疗有有利的结局。

值得注意的是，Bourbon等最近报道了对VEXAS综合征患者的回顾性研究，他们确定了1例无特殊治疗的惰性病程患者。

有趣的是，作者在一些患者中观察到JAK抑制剂和低甲基化药物的潜在有效性。总体而言，需要进一步的研究来确定治疗反应的预测因素。一些变异性可能与额外的体细胞畸变有关。例如，对#UPN2和#UPN3中变异等位基因频率的研究强烈表明，UBA1突变伴随DNMT3A或TET2的突变。

总结

总之，本报告表明，ASCT可作为VEXAS综合征和严重临床表现患者的治愈选择。考虑到移植的并发症和副作用以及其他治疗选择的存在，需要开展临床试验来定义将从该策略中获益的患者亚组及其在VEXAS综合征治疗中的地位。

参考文献

Ava Diarra,1 Nicolas Duployez，et al. Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with VEXAS syndrome: a 2-center experience. Blood advances, 8 FEBRUARY 2022 • VOLUME 6, NUMBER 3.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny