首页 > 文章详情

病例学习：你了解JAK吗？

2022年02月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是起源于造血祖细胞的恶性增殖性肿瘤，以血细胞异常增多为主要特点。在2016年世界卫生组织（WHO）分类中根据分子遗传学异常将MPN分为两大类，一类为CML（BCR-ABL阳性），一类为BCR-ABL阴性的MPN，包括常见的真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET），原发性骨髓纤维化（PMF）等。在BCR-ABL阴性MPN中，目前确认的诊断基因主要有3个突变基因，分别为JAK2、CALR及MPL，其中JAK2是JAK家族成员之一，其编码一种胞内非受体型酪氨酸激酶，可导致JAK-STAT信号通路的激活从而促进造血细胞的持续增殖。临床上JAK2基因最常见突变类型为V617F点突变，其中JAK2 V617F突变存在于95%的PV患者、50%~65%的ET或PMF患者中。以下根据一例患者的病例学习，来测试您了解JAK吗？

微信图片_20220130135619.jpg

病史资料

患者，男性，59岁。因“食欲不振伴腹部不适，体重减轻15磅“入院。

实验室检查，患者的白细胞计数为1.8 x 10³/mm³，中性粒细胞绝对计数为1.3 x 10³/mm³，血红蛋白为9.2 g/dL，血小板计数为77,000/mm³。骨髓活检显示“干抽”，但组织芯活检可见明显纤维化（根据欧洲的分级系统共识，属于MF-3）。根据组织芯活检的CD34⁺/CD117⁺免疫染色估计原始细胞计数，仅显示1.2%的原始细胞。定性分子检测证明存在JAK2-V617F突变。

提问

根据上述该患者的背景信息，您认为以下哪项表述最准确？

A. JAK2-V617F突变的存在可确诊骨髓增殖性疾病。

B. JAK2-V617F突变的缺失排除了原发性红细胞增多症的诊断。

C. 定量突变等位基因频率检测表明，与原发性血小板增多症(ET)患者相比，在原发性真性红细胞增多症(PV)患者中发现JAK2-V617F等位基因的比例更高。

D. 用JAK2抑制剂治疗骨髓纤维化患者可以改善症状，缩小脾脏体积，消除JAK2-V617F突变的存在。

答案

C. 定量突变等位基因频率检测表明，与原发性血小板增多症(ET)患者相比，在原发性真性红细胞增多症(PV)患者中发现JAK2-V617F等位基因的比例更高。

解释

由于9号染色体上的Abl基因易位至邻近22号染色体上的Bcr基因，费城染色体的发现以及随后酪氨酸激酶抑制剂(TKI)分子靶向治疗的发展，彻底改变了慢性粒细胞白血病(CML)的治疗。随后，在大量Bcr-Abl阴性骨髓增殖性疾病(MPD)患者中，JAK2基因的体细胞突变导致第617位缬氨酸被苯丙氨酸取代(JAK2-V617F)的特征也启动了对这些疾病的有效靶向治疗的研究。

与Bcr-Abl融合基因与CML的相关性不同，JAK2-V617F突变的缺失并不排除原发性PV、ET或原发性骨髓纤维化(PMF)的存在。此外，其存在不能确定任何MPD的诊断。这种体细胞改变在非典型CML、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)和骨髓增生异常综合征(MDS)中也不常见。

基因剂量改变在许多人类疾病中发挥作用，包括乳腺癌中her-2/neu激酶的扩增和结肠癌与肺癌中c-met的扩增。然而，单个基因改变的表达程度可以调节疾病表型的现象是JAK2相对特有的。最近，研究者证明，与ET患者相比，PV和PMF患者中突变与正常JAK2等位基因的比率更高。这说明等位基因频率而导致的基因剂量，可能改变疾病的表型。通过使用Cre-重组酶系统使人V617F突变JAK2等位基因在小鼠中有不同的表达，研究人员证实表达更高水平突变JAK2的小鼠表现出与PV更一致的表型。而突变JAK2等位基因表达水平较低的小鼠具有ET表型。

由于Janus激酶在JAK2⁺ MPD的发生发展中所起的作用，研究人员已经开始在这些疾病中开发和测试一些JAK2抑制剂。CEP701是一种小分子Flt-3抑制剂，已完成AML的I/II期试验，但它也能够结合JAK2上的ATP结合位点。在体外，CEP701导致MPD患者红系祖细胞的增殖能力降低，但抑制与JAK2表型无关。Verstovsek及其同事最近在ASCO年会上介绍了他们在PMF或PV/ET后骨髓纤维化患者中使用INCB18242的I/II期经验。接受INCB18242治疗的患者脾肿大显著减轻，JAK2-V617F等位基因负荷中度但具有统计学显著性降低。有趣的是，促炎性细胞因子IL-6的减少也被注意到，可能有助于全身症状的减轻。最近，研究人员开始在PMF患者中进行相对选择性JAK2抑制剂TG101348的I期试验，但其临床活性的数据还太不成熟，无法报道。

随着CML分子靶向TKI的开发，MPD领域发生了永久性改变。随着最近分子检测的出现和JAK2-V617F突变的鉴定，研究者有望开始解开其余一些MPD的奥秘。与CML一样，这些疾病的分子靶向治疗正在出现，但其临床开发仍处于极早期。

参考文献

Case study submitted by Dale Bixby, MD, PhD, of the University of Michigan. American Society of Hematology.

https://www.hematology.org/education/trainees/fellows/case-studies/jak

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

领新版指南，先人一步>>

查看详情

2022年02月08日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是起源于造血祖细胞的恶性增殖性肿瘤

2022年02月05日

赵瑞

漯河市中医院 | 血液内科

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是起源于造血祖细胞的恶性增殖性肿瘤，以血细胞异常增多为主要特点。

2022年02月05日

刘杰

丹东市第一医院 | 肿瘤内科

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是起源于造血祖细胞的恶性增殖性肿瘤，以血细胞异常增多为主要特点