本文介绍了1例子宫内膜癌患者的初步诊断和纠正临床诊断以及造成误诊原因的分析，同时还介绍了该患初诊时的治疗、复发后的一线治疗与二线治疗以及上述治疗选择的依据。系统梳理了子宫内膜癌的特点及诊疗流程，寓指南、证据于鲜明病例中，助力未来更好的临床实践。
第一阶段病情介绍
65岁女性，2009年因阴道流血于外院就诊。刮宫显示为子宫内膜样癌，FIGO 2级。进一步腹腔探查、盆腔灌洗、全子宫切除术和双侧输卵管-卵巢切除术、双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术以及网膜活检。病理显示为子宫癌肉瘤，同源型，侵入4cm厚子宫肌层3.5cm，累及宫颈上皮（无间质累及）并有淋巴血管侵犯。14个淋巴结（左盆腔6个，左髂总1个，左主动脉1个，右盆腔3个，右髂总2个，右主动脉1个）均为阴性。TNM分期pT1b N0, FIGO分期IB期，术后PET/CT未显示肿瘤迹象。患者既往健康，其父患肺癌，无其他癌症家族史。患者接受盆腔放疗和4个周期紫杉醇135mg/m2 +异环磷酰胺1600mg/m2（美司那解救，粒细胞集落刺激因子升白细胞）治疗。
5年后（71岁），患者出现腹痛和呕吐，因部分小肠梗阻接受保守治疗。腹及盆腔CT示左侧肾上间隙有一不均匀强化肿物8.9×8.6cm，可能起源于左侧肾上腺；左肺后基底段有一3.2×1.6cm肿物。胸部CT显示双肺多发结节，最大2.4×2.2cm，部分伴中心空泡，符合转移瘤表现。肾上腺肿物细针穿刺示低分化癌伴广泛坏死。患者就诊的大学医院回顾了其原始病理，将肿瘤重新归类为子宫内膜子宫内膜样癌，FIGO 3级（图1A），肾上肿物形态与原发灶一致。雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）为强阳性和弥漫性阳性（图1B、C）。
图1 子宫内膜样子宫内膜癌（A）实性和腺体成分共存；（B）ER； （C） PR；（D）淋巴细胞内对照
对病理医生而言，高级别子宫内膜癌的分型很具挑战性，即使是专业妇科病理医生也仅有63%-72%肿瘤的诊断可达成共识。最常见的争议包括区分子宫内膜样癌与浆液性癌、浆液性癌与透明细胞癌、子宫内膜样/透明细胞/未分化癌与癌肉瘤。形态上，高级别子宫内膜癌可表现为广泛的实性生长，低级别子宫内膜样癌可表现为梭形，这二种形态因均具有肉瘤成分而与癌肉瘤类似。尽管免疫组化可以用于区分子宫内膜样癌、浆液性癌和透明细胞癌，但通常无助于区分癌肉瘤和单纯子宫内膜癌。由于癌肉瘤被认为是子宫内膜癌的一种亚型，而不是既往认为的上皮肿瘤和间质肿瘤的混合，因此肿瘤的肉瘤（以及癌）部分可能表达细胞角蛋白和PAX8就不足为奇，抵消了其在区分癌肉瘤和单纯子宫内膜癌上的作用。
美国病理医生学会建议对III期、IV期和复发子宫内膜癌进行ER免疫组化检测，以预测内分泌治疗反应。与乳腺癌不同，子宫内膜癌的激素受体缺少统一的报告标准，但建议记录阳性细胞数量和染色强度。
第二阶段病情介绍
患者拒绝了卡铂+紫杉醇化疗，但符合 GOG 3007研究的入组条件，该研究是随机II期研究，采用依维莫司+来曲唑或激素（醋酸甲羟孕酮/他莫昔芬）治疗晚期、持续性或复发性子宫内膜癌。患者随机接受了醋酸甲羟孕酮/他莫昔芬治疗，他莫昔芬20mg，每日2次（连续），醋酸甲羟孕酮200mg（第8-14天和22-28天，28天1周期）。治疗后获部分缓解（图2），19个周期（约1.5年）后肺部疾病轻微进展，改用单药来曲唑治疗，未获缓解。
值得一提的是，如果患者的肿瘤未重新评估并归类为子宫内膜样子宫内膜癌，该患将不符合GOG 3007以及许多正在进行的子宫内膜癌研究（包括免疫治疗研究），因为这些研究均不包括癌肉瘤。
图2 肾上腺肿物（1）基线（B）内分泌治疗1年后
有关内分泌治疗的讨论
孕激素曾是转移性子宫内膜癌的一线治疗，现在则最常用于≥二线治疗，但不清楚此种情况下是否能够完全发挥其活性。单药孕激素（最常用的是口服醋酸甲羟孕酮或醋酸甲孕酮）、芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）、选择性ER调节剂（他莫昔芬、阿唑昔芬）、氟维司群，或联合治疗如孕激素/他莫昔芬或依维莫司（mTOR抑制剂）/来曲唑，均在研究中显示出一定疗效。2017年一项荟萃分析纳入16项研究（包括二线内分泌治疗），显示激素治疗的客观缓解率18.5%，如果疾病稳定也包括在内，则临床获益率36%。另一项采用他莫昔芬+阿那曲唑一线治疗转移性乳腺癌的随机研究（几乎一半患者激素受体阳性，略多于一半患者的激素受体状态不详）表明，二组患者的客观缓解率33%。现在的子宫内膜癌NCCN指南包括了多种内分泌治疗方案，但同时也指出，这些治疗通常只适用于更为惰性的低级别子宫内膜样肿瘤。
GOG 3007研究评估了依维莫司+来曲唑和他莫昔芬+醋酸甲羟孕酮一线/二线治疗晚期或复发子宫内膜癌的作用，该研究并非二种治疗方案的直接比较。2018 GOG年会上公布了初步结果，依维莫司+来曲唑组的无进展生存6.3个月，醋酸甲羟孕酮+他莫昔芬组3.8个月，既往接受过化疗患者的无进展生存分别为3.3个月和3.2个月，醋酸甲羟孕酮+他莫昔芬组的总生存16.6个月，依维莫司+来曲唑组尚无法计算。来曲唑+瑞博西尼（周期蛋白依赖性激酶抑制剂）治疗20例子宫内膜癌的2期研究结果显示，12周时55%患者仍在治疗。与上述研究类似，低级别子宫内膜样癌似乎获益最大。
关于转移性子宫内膜癌患者化疗前一线使用内分泌治疗的讨论正在进行中。2017年一项荟萃分析评估了23项激素一线治疗的研究结果，发现激素受体阳性患者的总缓解率（ORR）最高，为32.5%，低级别肿瘤较高级别肿瘤有更高的ORR，ER阴性肿瘤的ORR仅9.2%。该研究还报道，单药芳香化酶抑制剂的缓解率最低，平均ORR仅8.6%。GOG 3007研究中一线治疗的患者，依维莫司+来曲唑组的客观缓解率53%，他莫昔芬+醋酸甲羟孕酮组43%，无进展生存分别为21.6个月和6.6个月。由于研究交叉比较的局限性，很难确定一线内分泌治疗敏感肿瘤的结果是否与一线化疗相似，但我们认为部分激素受体阳性子宫内膜样肿瘤患者一线内分泌治疗可能更为合适，疗效与化疗相似，但耐受性更好。
目前正在进行的多数子宫内膜癌内分泌治疗的研究都是评估新药与内分泌的联合治疗，如Cyclin依赖性激酶抑制剂（哌柏西利、瑞博西尼）联合来曲唑或氟维司群的治疗作用，entinostat（组蛋白脱乙酰酶抑制剂）+醋酸甲羟孕酮的治疗作用。
子宫内膜癌内分泌治疗反应预测
与乳腺癌和前列腺癌一样，激素在子宫内膜癌的发展和治疗中具有重要作用。月经周期中，雌激素对子宫内膜的增殖作用由孕激素抵消，如果雌激素分泌过多，可能使得孕激素无法充分抵消其促增殖作用，进而导致子宫内膜癌。绝经后无控制的雌激素暴露也会增加子宫内膜癌风险。1961年，Kelley和Baker首次报告使用合成孕激素治疗21例复发子宫内膜癌患者。其后包括他莫昔芬和芳香化酶抑制剂在内的其他激素药物也在子宫内膜癌中显示出抗肿瘤作用。子宫内膜癌引入内分泌治疗的同时也激发了其疗效预测标志物的研究。
1.已建立的预测标志物
ER和PR是类固醇受体，介导雌二醇和孕酮对子宫内膜的大部分作用（图2）。子宫内膜癌的ER和PR与内分泌治疗的预后和预测均相关，ER或PR阳性患者的缓解率37%-60%，ER或PR阴性患者的缓解率0%-25%。二项关于孕激素治疗和联合治疗（包括芳香化酶抑制剂来曲唑）的前瞻性研究表明，PR较ER能更好的预测内分泌治疗疗效。但一项评价醋酸甲羟孕酮+他莫昔芬联合治疗的回顾性研究显示，ER与疗效相关，PR与疗效无显著相关性。总体而言，ER和PR预测作用的证据仍很有限，因为多数研究未根据ER或PR状态分层评估疗效，而且许多早期研究未将预后较差的浆液性癌排除，该类型肿瘤也可表达ER和PR。最近发表的一篇综述显示，30项一线内分泌治疗研究中只有7项研究纳入了ER或PR表达评估。此外，子宫内膜癌中ER和PR表达缺少确定的阈值，导致各个研究中的阈值评估方法互不相同。此外，组织生物标志物分析通常采用的是原发肿瘤标本，而非治疗后的复发或转移肿瘤标本，而研究显示，多达50%肿瘤的ER和PR表达在原发疾病和复发性疾病间存在差异。最近一项回顾性研究显示，治疗前标本的ER和PR表达与内分泌治疗疗效相关，ER/PR表达阈值定义为50%肿瘤细胞核阳性，因为ER/PR表达≤50%的患者均无治疗反应，在此阈值下，PR阳性患者孕激素治疗缓解率56.8%。该阈值仍需在其他队列进一步验证，并探索其对无进展生存和总生存获益的预测作用。
1961年时，由于还不清楚ER和PR的预测作用，Kelley和Baker将肿瘤分级作为生物标志物。与高级别子宫内膜癌相比，低级别子宫内膜癌的缓解率更高，这可能与高比例的ER阳性和PR阳性低级别子宫内膜癌相关。然而3级子宫内膜样子宫内膜癌中，仍有40.2%-78.2%肿瘤表达ER和PR，因此有可能对激素治疗有反应。本文病例的PR表达>90%，进一步表明尽管是高级别肿瘤，但内分泌治疗仍可能有效。
2. 新的预测标志物
为了进一步提高晚期和复发子宫内膜癌的内分泌治疗疗效，有必要更好地了解促进肿瘤生长的相关激素途径。最近一项研究采用了一种新的ER通路活性检测方法，即检测ER相关靶基因的信使RNA，并证实其可预测内分泌治疗疗效，ER通路活跃的复发转移子宫内膜癌，孕激素治疗缓解率62.1%。潜在的激素生物标志物包括PR异构体及其他核激素受体，如雄激素受体（AR）、糖皮质激素受体（GR）及胞内内分泌标志。PR由PR-A和PR-B二种异构体组成，敲除研究显示二者作用相反：PR-A似乎抑制雌激素诱导的增殖，PR-B似乎促进雌激素诱导的增殖。有研究显示PR-A与子宫内膜癌的无进展生存相关，而PR-B无此相关性。但异构体的预测作用仍不确定，似与PR-A和PR-B的比值相关。AR、GR、ER和PR同属于类固醇受体超家族，研究显示AR和GR在子宫内膜癌中均有预后作用。体外研究显示，AR阳性子宫内膜癌细胞对孕激素治疗有反应，抗雄激素治疗子宫内膜癌正在研究中。胞内内分泌指在细胞内将来自循环中的非活性类型雌激素转变为具有生物活性雌激素的多步骤过程。内分泌治疗时，通过肿瘤内雌激素的分泌，使子宫内膜癌细胞持续暴露于雌激素，进而逃避全身内分泌治疗。
第三阶段病情介绍
来曲唑治疗后疾病进展，患者并无症状，仍不希望采用化疗治疗。此时对肿瘤作进一步的错配修复（MMR）检测（患者最初诊断时该检测并非标准推荐）。结果发现MLH1（图1D）和PMS2表达缺失，MSH2和MSH6表达，同时还存在MLH1启动子过度甲基化。NGS显示MAP2K1（MEK1）、PIK3CA、PTEN和MED12基因突变。改用帕博利珠单抗单药治疗，患者未出现任何毒性，肿瘤进一步缩小（图3）。治疗2年后疾病仍未进展。
图3.2年免疫治疗后的肾上腺肿物
病理讨论
美国国家综合癌症网络目前建议对所有子宫内膜癌进行MMR蛋白/微卫星不稳定（MSI）检测，无论患者年龄、个人/家族史或肿瘤亚型，约30%子宫内膜癌为d-MMR。识别这类人群有助于筛选Lynch综合征（占d-MMR肿瘤的2%-6%），根据分子分类指导治疗，发现适合免疫检查点抑制剂治疗的患者。二种检测d-MMR的技术是MMR蛋白（MLH1, PMS2, MSH2和MSH6）的免疫组化检测和MSI的分子检测。由于二种方法检测结果高度一致（94%，P< .001），免疫组化因其成本效益和可获得性，通常作为首选筛查手段。
MMR蛋白修复DNA碱基错配和小的插入缺失（包括影响微卫星长度的改变），以防止突变的进一步扩增。MMR蛋白形成异二聚体，MLH1与PMS2配对，MSH2与MSH6配对。PMS2和MSH6必须与各自的配对伙伴结合，而MLH1和MSH2可与其他蛋白形成异二聚体。正常细胞和MMR丰富肿瘤中，4个MMR蛋白在核内弥漫性表达（典型为强阳性），当某个蛋白表达缺失时则该蛋白的核染色缺失。共有4种异常染色模式：1）MLH1和PMS2表达缺失；2）PMS2表达缺失；3）MSH2和MSM6表达缺失；4）MSH6表达缺失。所有模式均可为胚系突变亦可为体突变，但MLH1和PMS2同时表达缺失通常是散发MLH1启动子过度甲基化所致，可以通过甲基化特异性聚合酶链反应/多重连接依赖探针扩增证实。如果没有MLH1启动子过度甲基化或存在其他异常染色模式，建议进行胚系检测和遗传学咨询。
MSI检测是直接检测不稳定的微卫星（肿瘤细胞的微卫星长度可变），PCR或NGS方法均可。PCR分析需要匹配的肿瘤和正常组织，检测几个（5-10）微卫星位点，并将每个位点分为稳定或不稳定，然后根据不稳定位点百分比划分肿瘤MSI状态（MSI-H，MSI-L，MSI-S）。由于该检测最初为大肠癌筛查设计，对子宫内膜癌不太敏感，而且PCR检测对MSH6缺陷的敏感性较低，而MSH6缺陷在子宫内膜癌中较大肠癌更常见。NGS检测肿瘤MSI状态无需匹配的正常组织，直接评估数百个微卫星位点，根据定量评分将肿瘤MSI状态分为3类：MSI-H、MSI-不确定和MSI-S。尽管NGS的MSI检测克服了PCR方法的许多缺点，但其成本较高且需时较长。
d-MMR子宫内膜癌的免疫治疗
癌症基因组图谱将子宫内膜癌分为4个不同的分子亚型：POLE/超突变、MSI-H、低拷贝数和高拷贝数。这些亚型与复发风险相关，高达30%原发和复发子宫内膜肿瘤为MSI-H（d-MMR）。MSI-H癌症指肿瘤的DNA MMR蛋白存在缺陷，导致较高的DNA突变负荷，目前认为突变负荷增加可导致肿瘤免疫原性增加，并被T细胞识别，这是免疫检查点抑制剂治疗有效的原因。免疫检查点抑制剂也可能对POLE超突变肿瘤有效，但在转移性肿瘤中POLE超突变并不常见。
帕博利珠单抗是FDA批准的首个治疗MSI-H/d-MMR实体瘤的免疫检查点抑制剂，肿瘤原发位置不影响治疗，它靶向T细胞表面的PD-1受体，阻断癌细胞上的免疫抑制配体PD-L1和PD-L2与PD-1的相互作用，使得失活T细胞重新活化。KEYNOTE 158研究纳入的是接受过治疗的多种组织来源的MSI-H/d-MMR肿瘤患者，49例子宫内膜癌中8例完全缓解，20例部分缓解，总缓解率57.1%。结果公布时缓解持续时间从2.9个月至≥27个月不等。另一项小型前瞻性研究纳入的是接受过至少一线化疗的MSI-H/d-MMR复发子宫内膜癌（n=25），帕博利珠单抗治疗的总缓解率58%。有趣的是，6例MMR蛋白体缺失患者的缓解率100%，而MLH1启动子甲基化患者的缓解率只有44%。随后，dostarlimab（抗PD-1单抗）也获批二线治疗MSI-H/d-MMR子宫内膜癌和其他d-MMR实体瘤。尽管免疫检查点抑制剂可产生严重或致命的自身免疫毒性，但多数患者耐受性良好。
FDA已批准帕博利珠单抗治疗MSI-H/d-MMR肿瘤（包括子宫内膜癌），主要是既往治疗后疾病进展或无满意替代方案的患者。现在主要的研究方向是免疫检查点抑制剂治疗初治子宫内膜癌的疗效。2020年6月29日，FDA根据KEYNOTE-177研究结果，批准帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/d-MMR结直肠癌，该研究中帕博利珠单抗治疗患者的中位无进展生存16.5个月，化疗治疗患者8.2个月（风险比0.60,P=.0002）。获得缓解的患者中，83%帕博利珠单抗治疗患者在24个月后持续缓解，而化疗患者只有35%持续缓解。帕博利珠单抗组的3级不良事件发生率56%，化疗组78%，分别有14%和12%患者因不良事件停止治疗。与化疗相比，帕博利珠单抗组患者的健康相关生活质量改善更明显，持续时间更长。目前KEYNOTE-177中的治疗模式也在子宫内膜癌的GOG-3064/ENGOT-en15 研究中探索：帕博利珠单抗对比含铂双药化疗一线治疗d-MMR晚期或复发子宫内膜癌。
单药免疫检查点抑制剂治疗非MSI-H/d-MMR晚期子宫内膜癌的缓解率很低，但帕博利珠单抗联合仑伐替尼最近已获FDA批准治疗非MSI-H/d-MMR晚期子宫内膜癌，缓解率36.2%。在标准一线化疗（紫杉醇和卡铂）中加入免疫检查点抑制剂也在研究中，纳入患者无论MSI状态。希望这些研究结果将有助于改善晚期子宫内膜癌患者的预后。
Bennett JA, Fleming GF, Kurnit KC, Mills KA, vanWeelden WJ. Tumor board presentation of a woman with metastatic, hormone receptor-positive, mismatch repair-deficient endometrial cancer [published online ahead of print, 2022 Jan 25]. CA Cancer J Clin. 2022;10.3322/caac.21715. doi:10.3322/caac.21715
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