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邢念增教授：精准解“泌”，谈尿路上皮癌的治疗现状及展望

2022年01月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尿路上皮癌（UC）的治疗经历化疗、免疫治疗、靶向治疗，如今精准治疗亦逐渐进入到尿路上皮癌临床治疗中。2022年1月5日，维迪西妥单抗新适应证获得国家药品监督管理局（NMPA）的上市许可批准，用于治疗既往接受过含铂化疗且人表皮生长因子受体2（HER2）过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，成为国内首个靶向HER2治疗尿路上皮癌的抗体偶联（ADC）药物，开启了我国尿路上皮癌精准治疗的新时代。【肿瘤资讯】有幸邀请到国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任、中国医师协会泌尿外科分会会长邢念增教授畅谈尿路上皮癌精准治疗的现状及未来。

邢念增

主任医师、博士研究生及博士后导师

主任医师、博士研究生及博士后导师
中国医学科学院肿瘤医院河北医院-副院长
国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院-泌尿外科主任
中国医师协会泌尿外科医师分会会长
全国政协委员
百千万人才工程-国家级人才
国家“有突出贡献中青年专家”
“国之名医”
享受国务院特殊津贴
中国人体健康促进委员会泌尿肿瘤专业委员会主任、委员等学术职务
擅长泌尿系肿瘤的诊治及泌尿微创手术，多项技术处于国内或国际先进水平
国内外发表学术论文300余篇，获省部级以上科技奖10余项

需求尚存，探索不止

尿路上皮癌（UC）是常见恶性肿瘤之一，该病复发率和转移率较高，约20%的患者确诊时已发生转移或病程已进展至不可切除阶段，既往治疗有效率较低，患者生存期短，现有治疗手段远未满足巨大的临床需求。精准治疗是目前肿瘤治疗领域的热点，针对具体的瘤种和患者，采用有循证医学证据支持的个体化治疗措施，以高效精准延长患者生存期。

研究显示，人表皮生长因子受体２（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌等多种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。作为受体络氨酸激酶家族的一员，HER2过表达时可与家族其他成员进行异源二聚化，导致细胞内信号传导级联反应，从而激活相关信号通路，最终导致细胞增殖和肿瘤生成^[1]。既往研究发现，具有HER2过表达或扩增的浸润性尿路上皮癌患者高达20%^[2]，且HER2在晚期尿路上皮癌中HER2 1+以上患者比例可达68%，成为临床靶向治疗的可选靶点。此外，HER2表达状态与患者早期复发、高疾病分期、不良预后存在潜在的相关性^[3]。近年来，研究显示，HER2抗体偶联药物（HER2 ADC）药物在治疗HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者中具有良好的有效性和安全性，可使这部分患者获得明显的临床获益。

但目前，国际上尚无针对尿路上皮癌HER2蛋白表达状态的标准化检测流程和判读标准，为临床精准治疗增加了难度。对此，2021年发布的《中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体２检测临床病理专家共识》（下简称共识）强烈推荐^[4]，所有局部晚期或转移性尿路上皮癌患者进行HER2蛋白表达检测，同时推荐所有术后经病理学诊断为肌层浸润性尿路上皮癌（≥pT2期）的患者常规行HER2蛋白表达检测以筛选抗HER2治疗的潜在获益人群，以向局部晚期或转移性尿路上皮癌患者提供更多、更加精准的治疗选择。

追寻不断，终有回报

目前，晚期尿路上皮癌的一线治疗方案是以铂类为基础的化疗方案，但效果有限，且易出现再次进展。免疫治疗为解决该问题带来了契机，2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南明确将免疫治疗作为二线标准治疗方案、或一线不可耐受顺铂的治疗方案^[5]，但免疫治疗面临获益人群较窄的现实问题。因此，寻求疗效更好以及更具有针对性靶点的药物亦成为尿路上皮癌治疗的重要突破方向。

近来，ADC药物以更广泛的适用性和精准性在尿路上皮癌的诊疗中取得重要进展。ADC药物将高效的细胞毒性药物与精准的抗体结合，是靶向治疗和药物递送方式的双重突破，可实现更佳的疗效。2022年1月5日，以HER2为靶点的ADC药物——维迪西妥单抗新适应证获得国家药品监督管理局（NMPA）的上市许可批准，用于治疗既往接受过含铂化疗且HER2过表达即免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

多项临床研究证实，维迪西妥单抗在转移性尿路上皮癌中具有良好的有效性和安全性^[6,7]。RC48-C005研究是多中心、开放标签、Ⅱ期单臂临床试验，旨在评估维迪西妥单抗用于标准治疗进展的HER2+尿路上皮癌的疗效。结果显示，ORR达到51.2%，DCR率达到90.7%。维迪西妥单抗在既往接受过PD-1/PD-L1治疗患者中的ORR为75%，在肝转移患者中的ORR达65%，在肺转移患者中的ORR达55%，在HER IHC3+2+/FISH+患者中的ORR达60%。RC48-C009研究旨在进一步评估维迪西妥单抗在化疗失败后HER2过表达转移性尿路上皮癌患者中的疗效。结果显示，ORR达50%，DCR达76.6%，中位DOR为8.3个月，中位PFS为5.1个月，中位OS为14.2个月。

维迪西妥单抗为国内首个靶向HER2治疗尿路上皮癌的ADC药物，开启了我国尿路上皮癌精准治疗的新时代，标志着尿路上皮癌患者正式迎来首个获得中美两国突破性疗法双重认定的ADC药物，具有重大里程碑式意义。

长路漫漫，上下求索

为了实现尿路上皮癌更加精准和个体化的诊疗，药物开发者和临床研究者长期以来进行着坚持不谢的探索，随着精准药物的成功研发和临床研究的不断助力，相信精准医学概念将逐渐深入临床实践、改变临床实践。在尿路上皮癌治疗领域，靶向药物和ADC药物的发展为精准治疗打下坚实基础。期待未来尿路上皮癌逐步进入以精准治疗为基石的新探索时代，精准预测不同治疗方案的疗效，寻找预测标志物，应用尿路上皮癌分子分型系统，免疫治疗的预测标志物，基于二代测序的治疗靶点等，实现尿路上皮癌的全程、精准、综合治疗，以造福广大尿路上皮癌患者。

参考文献

1. Do-Youn Oh, Yung-Jue Bang. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer[J]. Nature Reviews Clinical Oncology. 2020 1;17(1):33-48. doi: 10.1038/s41571-019-0268-3.

2. Ravi P, et al. Antibody-drug conjugates for the treatment of urothelial carcinoma. Expert Opin Biol Ther. 2021;21(7):915-922.

3. Kai Gan, Yue Gao, Kuangzheng Liu, et al. The Clinical Significance and Prognostic Value of HER2 Expression in Bladder Cancer: A Meta-Analysis and a Bioinformatic Analysis[J]. Front Oncol. 2021; 11: 653491.

4. 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会. 中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):6.

5. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南2021. 北京:人民卫生出版社,2021年8月第1版.

6. Sheng X, Yan X, Wang L, et al. Open-label, Multicenter, Phase II Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Clin Cancer Res. 2021 Jan 1;27(1):43-51. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2488. Epub 2020 Oct 27. PMID: 33109737.

7. Sheng XN, He ZS, Han WQ, et al. An Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48 to Evaluate the Efficacy and Safety of Subjects With HER2 Overexpressing Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (RC48-C009) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4584.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Myrna